2-[[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino]-5, 11-dihydro-5, 11-dimetil-6H-pyrimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-un CAS 1234480-50-2

Descripció del producte

Nom del producte: 2-[[2-Ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino]-5, 11-dihydro-5, 11-dimetil-6H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-un CAS NO: 1234480-50-2

Sinònims:

XMD 8-92 (base lliure);

6H-Pirimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-un, 2-[[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino]-5, 11-dihydro-5, 11-dimetil-;

Propietats físiques & químiques

Aspecte: pols blanc a blanquinat

Assaig: ≥ 98,0%

Densitat: 1.3 g/cm3

Punt d'ebullició: 741.8 ° c a 760 mmHg

Punt de flaix: 402.4 ° c

In vitro   

XMD8-92 exhibeix la major afinitat cap BMK1 amb una constant de dissociació mesurada (KD) de 80 nM, mentre que DCAMKL2, TNK1 i PLK4 exhibeixen KD's de 190, 890 i 600 nM, respectivament. XMD8-92 es perfilarà contra totes les quinases detectables en lisats de cèl·lules HeLa utilitzant el mètode KiNativ i es troba a uns 10 vegades més selectiu per BMK1 amb un IC50 de 1,5 μM que els més potents, TNK1 (IC50 = 10 μM) i ACK1 (àlies TNK2, IC50 = 18 μM). Altres febles fora dels objectius inclouen el domini quinasa 2 de RSK1 i RSK2, PIK4A i PIK4B, i Fak. En particular, MEK5 no s'inhibe significativament per XMD8-92 en fins a 50 μM [1]. XMD8-92 Mostra una alta selectivitat a BMK1 en un assaig de la competència in vitro d'Unió ATP-lloc contra les quinases 402, així com en el mètode KiNativ contra tots els quinases detectable en lisats de cèl·lules HeLa. XMD8-92 bloqueja l'activació induïda per EGF de BMK1 amb IC50 de 240 nM i, amb una concentració tan alta com 5 μM, XMD8-92 no té cap efecte inhibitori sobre l'activació ERK1/2 per EGF [2].

In vivo    

XMD8-92 inhibeix significativament el creixement tumoral en vivo per 95%. La farmacocinètica de XMD8-92 és avaluada en rates Sprague-Dawley donada una sola dosi intravenosa o oral. XMD8-92 es troba per tenir un despatx de 2,0 HR de mitja vida de 26 mL/min/kg. XMD8-92 té una distribució moderada de teixit amb un volum calculat de distribució de 3,4 L/kg. XMD8-92 té una alta biodisponibilitat oral amb 69% de la dosi absorbida. Després d'una dosi oral única de 2 mg/kg, les concentracions plasmàtiques màxima d'aproximadament 500 nM s'observen en 30 minuts, amb 34 nM restant 8 h dosi post. En experiments tolerabilitat, altes concentracions plasmàtiques de fàrmac (aproximadament 10 μM després de la dosificació IP de 50 mg/kg) es mantenen al llarg dels 14 dies. XMD8-92 sembla ben tolerat i els ratolins van aparèixer sans amb cap senyal d'angoixa. No hi ha inestabilitat vascular en els ratolins tractats XMD8-92 [1]. El tractament XMD8-92, tant en ratolins immunocompetents com en immunocompromesos, va bloquejar el creixement de tumors de xenoempelt pulmonars i cervicals, respectivament, en un 95%. Aquest efecte antitumoral notable de XMD8-92 en els models tumorals de xenoempelt de pulmó i cervical és degut a la capacitat de XMD8-92 d'inhibir la proliferació de cèl·lules tumorals a través de la proteïna de la supressió P21 PML, i mitjançant el bloqueig de la BMK1's contribució en l'angiogènesi associada al tumor. A més, BMK1 knockout (KO) en ratolins condueix a l'extirpació completa i irreversible de la proteïna BMK1, mentre que el tractament XMD8-92 en ratolins només suprimeix l'activitat de BMK1, que és reversible. En segon lloc, la inestabilitat vascular observada en ratolins BMK1 KO pot deure's a la manca del domini de la no-cinasa C-terminal de BMK1, que encara està present durant el tractament XMD8-92 dels animals [2].

Assaig quinasa 

La PERFILACIÓ KiNativ de l'XMD8-92 es realitza tant amb una ATP com amb l'acylfosfat-desthiobiotina amb les següents modificacions. Els lisats de cèl·lules HeLa (5 mg/mL de proteïna total) estan incubats en presència de XMD8-92 a 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM, i 0 μM durant 15 minuts abans de l'addició de la sonda acylfosfat d'ATP o ADP (concentració de sonda final de 5 μM). Totes les reaccions es realitzen en duplicat. Reaccions de la sonda va procedir durant 10 minuts i la reacció es va aturar mitjançant l'addició d'urea i processat per a l'anàlisi de MS. Les mostres són analitzades per LC-MS/MS en un espectròmetre de masses d'ions lineals utilitzant un temps segmentat "llista d'objectius" dissenyada per recollir els espectres de MS/MS de tota la cinasa Peptide-sonda conjugats que es poden detectar en els lisats de cèl·lules HeLa. Aquesta llista de destinació és generada i validada per l'anàlisi exhaustiva dels lisats HeLa. S'utilitzen fins a quatre ions de fragments característics per a cada cinasa de pèptid-sonda amb la qual s'extreuen els senyals de cadascuna, i una comparació de l'Inhibidor tractat amb els lisats de control (no tractada) permeten una determinació precisa de% d'inhibició en cada punt. Un manuscrit que descriu els detalls d'aquest enfocament d'espectrometria de masses apuntat està en preparació [1].

Animal admin

Ratolins [1] 5 × 105 les cèl lules HeLa es ressusciten en DMEM i s'injecta per via subcutània en el flanc dret de cap d'edat 6-setmana/ratolins scid (dia 0). En el segon dia (dia 1) després de la injecció de cèl lules tumorals, els ratolins estan aleatoris en 2 grups (6 animals, XMD8-92, 1-28 dia, i 18 animals, control). El grup XMD8-92 (1-28 dia) es tracta amb XMD8-92 a la dosi de 50 mg/kg dues vegades al dia intraperitoneally. El grup de control rep injeccions diàries de la solució de transportista com a control. En el dia 7, el grup de control està aleatori en 2 grups (6 animals, XMD8-92, 7-28 dia, i 12 animals, control). I el dia 14, el grup de control restant és aleatori en 2 grups (6 animals, XMD8-92, 14-28 dia, i 6 animals, control). El tractament amb XMD8-92 en XMD8-92 (7-28 dia) i XMD8-92 (14-28 dia) els grups es va iniciar el dia 7 i el dia 14, respectivament. La mida del tumor es mesura mitjançant un caliper, i el volum del tumor es determina [1].

Referències:

[1]. Yang Q, et al. la inhibició farmacològica de BMK1 Suprimeix el creixement tumoral a través de les proteïnes de la leucèmia promielocítica. Cèl·lula cancerosa. 2010 setembre 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. apuntant a la via de BMK1 MAP quinasa en la teràpia del càncer. Clin Cancer res. 2011 juny 1; 17 (11): 3527-32.

[3]. umapathy G, et al. L'ALK de la quinasa estimula la ERK5 quinasa per promoure l'expressió de l'oncogen MYCN en el neuroblastoma. Senyal Sci. 2014 octubre 28; 7 (349): ra102.

Si vostè està interessat en els nostres productes o té alguna pregunta, si us plau no dubti en contactar amb nosaltres!

Els productes sota patent s'ofereixen per a propòsits de R & D només. No obstant això, la responsabilitat final es troba exclusivament amb el comprador.

Etiquetes populars: 2-[[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] amino]-5, 11-dihydro-5, 11-dimetil-6h-pyrimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-un cas 1234480-50-2, fabricants, proveïdors, fàbrica, comprar, en estoc

• Un parell de: 2- [2-metoxi-4- [4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidina-1-carbonil] anilino] -5,11-dimetilpirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 -un cas 1234480-84-2
• Següent: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2