Amgen Sotorasib té una forta eficàcia en el tractament del càncer de pulmó mutant KRAS G12C (NSCLC)

Amgen ha anunciat recentment els resultats de la fase 2 de càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) de la 21a Conferència Mundial contra el Càncer de Pulmó (WCLC) organitzada per l'Associació Internacional per a l'Estudi del Càncer de Pulmó. Un total de 126 pacients amb NSCLC avançat amb mutació KRAS G12C es van inscriure en aquesta cohort. Abans de l'estudi, el 81% dels pacients van progressar després de rebre quimioteràpia basada en platí i immunoteràpia PD-1/L1, i la resta de pacients van progressar després de rebre una de les teràpies. En aquest estudi, els pacients van prendre sotorasib per via oral, 960 mg un cop al dia.

Sotorasib és un inhibidor krasg12C que actualment està en procés de revisió als Estats Units i Europa per al tractament de pacients adults prèviament tractats amb mutació KRAS G12C, NSCLC localment avançada o metastàtica. Els resultats anunciats en aquesta reunió són del primer estudi de fase 2 complet d'inhibidors krasg12C en el tractament de NSCLC, amb un temps mitjà de seguiment de més d'un any (data de tall de dades és l'1 de desembre de 2020, temps mitjà de seguiment de 12,2 mesos).

Les dades mostren que en pacients avançats de NSCLC amb mutació KRAS G12C que prèviament han rebut quimioteràpia i/o immunoteràpia PD-1/PD-L1 per al tractament de NSCLC avançat, sotorasib mostra activitat anticir tumoral duradora i beneficis positius. Característiques de risc: objectiu confirmat La taxa de resposta (ORR) va ser del 37,1%, la taxa de control de malalties (DCR) va ser del 80,6%, i la durada mitjana de la resposta (DOR) va ser de 10 mesos.

Val la pena esmentar que sotorasib és el primer inhibidor krasg12C que mostra una supervivència lliure de progressió (PFS mitjana: 6,8 mesos) en un estudi de fase 2, que és comparable a la mutació KRAS G12C en pacients amb NSCLC avançats que prèviament han rebut tractament Els resultats de la fase inicial I van ser consistents.

Després de rebre tractament sotorasib, més del 80% dels pacients van aconseguir el control de malalties, incloent 3 casos de remissió completa i 43 casos de remissió parcial. La taxa mitjana de reducció de tumors per a tots els pacients de remissió (n = 46) va ser del 60%. El temps mitjà des de l'inici del tractament fins a la consecució de la remissió objectiva va ser d'1,4 mesos.

En l'anàlisi exploratòria, es van observar respostes tumorals a sotorasib en una sèrie de subgrups biomarcadors, incloent pacients amb nivells negatius o baixos d'expressió PD-L1 i pacients amb mutacions STK11. Aquesta co-mutació s'associa amb el mal pronòstic dels pacients de NSCLC que reben inhibidors del punt de control i quimioteràpia.

Sotorasib té un bon perfil de risc de benefici, i la majoria dels esdeveniments adversos relacionats amb el tractament (TRAE) són lleus a moderats (grau 1 o 2), i no hi ha morts relacionades amb el tractament. Vint-i-cinc pacients (19,8%) desenvolupat grau 3 TRAE, i només 1 pacient (0,8%) desenvolupat grau 4 TRAE. Els TRAE més freqüentment reportats (qualsevol grau) van ser la diarrea (31,0%), les nàusees (19,0%), l'aminotransferasa alanina elevada (15,1%), i l'aminotransferasa aspartada elevada (15,1%). TRAE només va causar que el 7,1% dels pacients deixin de tractar-se.

El Dr. David M. Reese, vicepresident executiu d'Amgen R+D, va dir: "Els pacients amb NSCLC avançats que han fracassat en el tractament de primera línia s'enfronten a resultats extremadament dolents sota opcions de tractament limitades. Amgen ha estat treballant per canviar aquesta situació. KRA és l'objectiu. Després de 40 anys d'exploració per part de científics i investigadors del món, ens complau molt que sotorasib hagi demostrat amb èxit una resposta ràpida, en profunditat i duradora en aquest estudi de registre de fase 2. Estem orgullosos que sotorasib té el potencial de convertir-se en la primera teràpia dirigida aprovada per a aquests pacients".

El càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) és el tipus de càncer de pulmó més comú, que representa el 80%-85% de tots els casos de càncer de pulmó, i la majoria dels pacients (66%) malaltia avançada o metastàtica en el moment del diagnòstic inicial. KRAS G12C és una de les mutacions de conductor més comunes en NSCLC. Al voltant del 13% dels pacients amb NSCLC tenen mutacions KRAS G12C. Per als pacients amb KRAS G12C mutant NSCLC que han fracassat el tractament de primera línia, les opcions de tractament de segona línia són molt limitades, i hi ha necessitats mèdiques no cobertes molt altes. Per als pacients de NSCLC mutants kras g12C de segona línia, la teràpia actual no és eficaç, amb una taxa de remissió de 9-18%, i una supervivència mitjana lliure de progressió (PFS) de només uns 4 mesos. Actualment, no hi ha cap kras aprovat G12C teràpia dirigida.

Sotorasib és el primer inhibidor kras G12C per entrar en el desenvolupament clínic. Ara, el fàrmac té el potencial de ser la primera teràpia dirigida aprovada per al tractament de pacients avançats de NSCLC amb mutacions KRAS G12C.

Basant-se en els resultats de l'estudi CodeBreaK 100 de la cohort de pacients NSCLC, Amgen va presentar una sol·licitud de màrqueting per a sotorasib a la FDA dels EUA i EMA de la UE al desembre de 2020 per al tractament de mutacions KRAS G12C prèviament tractades, pacients adults NSCLC localment avançats o metastàtics. Des de llavors, la companyia ha presentat successivament sol·licituds d'anunci a Austràlia, Brasil, Canadà i el Regne Unit. Actualment, l'empresa col·labora amb les agències reguladores globals per apropar el més aviat possible a sotorasib als pacients. Al desembre de 2020, la FDA nord-americà també va concedir la designació de medicaments per avançat sotorasib (BTD).

Actualment, Amgen està duent a terme un estudi global de fase 3 aleatoritzat i controlat positivament (CodeBreaK 200), comparant sotorasib amb quimioteràpia docetaxel en pacients amb NSCLC mutant KRAS G12C.

Sotorasib (AMG510) estructura química (font d'imatge: selleck.cn)

KRAS és un dels primers oncogens descoberts. Les seves mutacions estan presents en aproximadament una quarta part dels tumors humans. És un dels objectius més clars en el camp del desenvolupament de fàrmacs oncològics. Desafortunadament, malgrat les perspectives prometedores, KRAS ha estat gairebé incapaç de conquerir durant molt de temps. Això es deu al fet que la proteïna és una estructura sense trets, gairebé esfèrica, sense llocs d'unió obvis, i és difícil sintetitzar un lloc d'unió dirigit. I inhibir el compost actiu. En l'actualitat, KRAS s'ha convertit en sinònim de l'objectiu "no fàrmac" en el camp de la investigació i desenvolupament de fàrmacs oncològics.

Sotorasib (AMG 510) és un dels primers inhibidors de molècules petites que es van dirigir amb èxit a KRAS i van entrar en el desenvolupament clínic humà. Es pot orientar a la proteïna KRAS que porta la mutació G12C. Sotorasib inhibeix específicament i irreversiblement la seva activitat pro-proliferació bloquejant la proteïna KRAS mutant G12C en un estat d'unió del PIB no activat.

Mitjançant el desenvolupament de sotorasib, Amgen ha assumit un dels reptes més greus en la investigació del càncer en els últims 40 anys. Sotorasib és el primer inhibidor krasg12C a entrar a la clínica. Actualment, CodeBreaK, el projecte clínic més extens, s'està explorant en 10 combinacions de fàrmacs en els cinc continents del món. En poc més de 2 anys, el projecte CodeBreaK també ha establert el conjunt de dades clíniques més profund i més gran fins ara, i ha estudiat més de 700 pacients amb 13 tipus tumorals.