El nou inhibidor de la quinasa oral d'AstraZeneca / Mersk, Koselugo, va rebre l'aprovació condicional de la UE.

Amplificador AstraZeneca i Merck &; Co va anunciar recentment que la seva droga anticancerígena, Koselugo (selumetinib), ha rebut l’aprovació condicional de la Comissió Europea (CE). Aquest fàrmac és un nou tipus d’inhibidor de la quinasa oral que s’utilitza en 3 anys i més. Aquesta aprovació fa de Koselugo el primer medicament que tracta NF1 a Europa. Abans d'aquesta aprovació, la cirurgia era l'única opció de tractament per al tractament de la PN en nens amb NF1 a la UE. Aquesta aprovació suposa un important pas endavant per abordar els efectes debilitants d’aquests tumors.

NF1 és una malaltia genètica debilitant del sistema nerviós, amb una incidència mundial d’un cas per cada 3.000 persones. En el 30-50% dels pacients amb NF1, el tumor es produeix a la funda del nervi (neurofibroma plexiforme [PN1]), que pot causar problemes clínics com: desfiguració, disfunció de les vies respiratòries, deteriorament visual, disfunció de la bufeta / intestí.

A l’abril de 2020, Koselugo va ser aprovat per la FDA dels Estats Units per al tractament de neurofibromes plexiformes (PN) simptomàtics i inoperables relacionats amb NF1 en pacients pediàtrics amb NF1 de ≥2 anys. Val a dir que Koselugo és el primer medicament aprovat per la FDA dels Estats Units per al tractament de NF1. Anteriorment, a Koselugo se li va atorgar la designació de fàrmacs òrfens (ODD) i la designació innovadora de medicaments (BTD) per al tractament de NF1. Koselugo és un inhibidor de la quinasa, el que significa que pot actuar mitjançant enzims clau per evitar el creixement de les cèl·lules tumorals.

Aquesta aprovació es basa en els resultats de la prova SPRINT Stratum 1 de fase II. Es tracta d’un assaig patrocinat pel Projecte d’avaluació del tractament del càncer (CTEP) del National Cancer Institute (NCI). Els resultats rellevants s’han publicat a la revista mèdica internacional més alta" New England Journal of Medicine" (NEJM), vegeu:selumetiniben nens amb plexiforme inoperable.

L’assaig SPRINT Stratum 1 va inscriure 50 pacients pediàtrics (edat mitjana 10,2 anys, rang: 3,5-17,4), aquests nens tenien NF1 i PN inoperable (es defineix com una resecció incompleta però no representaria un risc greu per al PN pacient). Els símptomes més freqüents relacionats amb els neurofibromes són la desfiguració (44 casos), la disfunció motora (33 casos) i el dolor (26 casos). En l'assaig, els pacients van prendre oralment 25 mg / m2 (la dosi recomanada aprovada) de Koselugo dues vegades al dia fins que la condició va empitjorar o es van produir reaccions adverses inacceptables. Durant l’assaig, es van avaluar rutinàriament els canvis de volum del tumor i els símptomes de la malaltia relacionats amb el tumor, i es va determinar la taxa de resposta global (ORR), que es va definir com a resposta completa o parcial confirmada per ressonància magnètica en 3-6 mesos (volum de tumor PN reducció ≥ 20%) la proporció de pacients.

Les dades mostren que la monoteràpia Koselugo (per via oral, dues vegades al dia) té importants beneficis clínics per als pacients: pot reduir contínuament la mida del tumor, alleujar el dolor, millorar la funció diària i la qualitat de vida general relacionada amb la salut. En aquest assaig, la taxa de resposta objectiva (ORR) del tractament amb Koselugo va ser del 66% i 33 de 50 pacients van confirmar respostes parcials. ORR es refereix al percentatge de pacients amb remissió completa (desaparició de PN) o remissió parcial (PR, reducció del volum del tumor com a mínim un 20%).

Les dades d’eficàcia i seguretat obtingudes del seguiment més llarg de l’assaig SPRINT Stratum 1 són una de les condicions per a l’aprovació condicional de Koselugo de la UE'

Estructura molecular del ingredient farmacèutic actiu de Koselugo selumetinib

La NF1 és una malaltia rara que es debilita, progressiva i sovint desfigura. Aquesta malaltia sol començar a principis de la vida i és causada per mutacions o defectes de gens específics. El NF1 se sol diagnosticar a la primera infància. NF1 és present en aproximadament un de cada 3.000 bebès, que es caracteritza per canvis en el color de la pell (pigmentació), danys ossis i nerviosos i el risc de desenvolupar tumors benignes i malignes al llarg de la vida. El 30% -50% dels pacients amb NF1 tenen un o més neurofibromes plexiformes (PN). El tractament principal de la PN és la resecció quirúrgica. Malauradament, a causa de la ubicació o el volum d’aquests tumors, molts pacients no són aptes per a la cirurgia. A més, la NP sol repetir-se després d’una resecció quirúrgica òptima i, per tant, representa una àrea important de necessitats mèdiques no satisfetes.

L’ingredient farmacèutic actiu de Koselugo ésselumetinib, que és un inhibidor de la quinasa MEK1 / 2 oral, potent i selectiu. El gen NF1 codifica la neurofibromina (neurofibromina), que regula negativament la via RAS / MAPK i ajuda a controlar el creixement, la diferenciació i la supervivència de les cèl·lules. Les mutacions del gen NF1 poden provocar una desregulació de la via de senyalització RAS / RAF / MEK / ERK, que pot fer que les cèl·lules creixin, es divideixin i es repliquin de manera incontrolada i puguin conduir al creixement del tumor. El selumetinib inhibeix potencialment el creixement del tumor inhibint l’enzim MEK en aquesta via. Actualment, el selumetinib s’està avaluant com a teràpia d’un sol agent i es combina amb altres teràpies per tractar múltiples tipus de tumors en estudis clínics.

selumetinibva ser descobert per Array BioPharma i AstraZeneca va autoritzar els drets exclusius mundials sobre el compost el 2003. El juliol de 2018, AstraZeneca i Merck van arribar a una cooperació estratègica oncològica per desenvolupar i comercialitzar conjuntament el selumetinib i l’inhibidor de PARP Lynparza a escala mundial. Actualment, les dues parts duen a terme la investigació clínica SPRINT de fase I / II per explorar els beneficis potencials del selumetinib en pacients pediàtrics amb neurofibroma plexiforme (PN) relacionat amb NF1 inoperable. Està previst que aquest any comencin els assajos clínics de Koselugo&en pacients adults amb NF1-PN i un assaig de formulació adequat a l'edat per a pacients pediàtrics.