Inhibidor de Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic aprovat per la UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha anunciat recentment que la Comissió Europea (CE) ha concedit l'autorització de màrqueting completa per a Inrebic (fedratinib), un inhibidor jak2 altament selectiu per a la mielofibibosi primària i la policitosi vera Post-mielofibrosis, trombocitèmia primària, pacients adults amb mielofibrosi, tractament de malalties relacionades amb l'esplenomegaly (ampliació de la melsa) o símptomes, incloent pacients que no han rebut inhibidors de JAK (inhibidors de JAK-pacients ingènues) i pacients que han estat tractats amb ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Inhibidors de JAK1/JAK2 incite) (pacients tractats amb inhibidors de JAK).

Val la pena esmentar que Inrebic és el primer tractament nou per a la mielofibrosi a Europa en els últims 10 anys, i també serà la primera fibra de medul·la òssia que ha fracassat en el tractament ruxolitinib, és intolerant al ruxolitinib, o es tracta inicialment amb inhibidors de JAK. La teràpia oral d'un dia que redueix significativament el volum de la melsa i la càrrega dels símptomes en pacients amb morfologia. En els últims deu anys, ruxolitinib no s'ha utilitzat per tractar pacients amb mielofibibibosi avançada. Aquesta malaltia rara de la medul·la òssia es caracteritza per la debilitat i l'esplenomegaly.

Inrebic va ser adquirida per l'adquisició de 74.000 milions de dòlars de Bristol-Myers Squibb de Xinji. A l'agost de 2019, inrebic va ser aprovat per la FDA dels EUA per al seu ús en risc intermedi-2 i d'alt risc (intermedi-2/ alt risc) primària o secundària (post-policitomia o trombocitèmia post-essencial) tractament de la medul·la òssia dels pacients adults amb fibrosi. Inrebic va ser aprovat a través del procés de revisió priori prioritat de la FDA i anteriorment se li va concedir la designació de medicament orfe. A més, Inrebic també ha estat aprovat pel Canadà.

La mielofibibosi és una malaltia greu de la medul·la òssia que destrueix la producció normal de glòbuls del cos. Aquesta aprovació converteix Inrebic en el primer nou fàrmac per a la mielofibibosi aprovat per la FDA dels EUA en l'última dècada, i proporcionarà als pacients una nova opció de tractament oral un cop al dia. El 2011, l'inhibidor JAK1/JAK2 de Novartis/Incyte Jakafi (ruxolitinib) va ser aprovat per la FDA i es va convertir en el primer fàrmac a tractar la mielofibibosi, que es va prendre oralment dues vegades al dia.

Cal assenyalar que la informació de prescripció del producte d'Inrebic va acompanyada d'un avís de caixa negra, que indica el risc d'encefalopatia greu i fatal (dany cerebral o disfunció), incloent Wernicke. En estudis clínics, l'1,3% (n=8/608) dels pacients que reben tractament inrebic van desenvolupar una encefalopatia severa, de la qual va morir el 0,16% (n=1/608). L'encefalopatia de Wernicke és una emergència neurològica causada per una deficiència de tiamina (vitamina B1). Tots els pacients han de ser provats per als nivells de tiamina abans d'iniciar el tractament inrebic i periòdicament durant el tractament. Els pacients amb deficiència de tiamina no poden començar el tractament; la tiamina s'ha de complementar abans del tractament. Si se sospita encefalopatia, la teràpia inrebica s'ha d'aturar immediatament i s'ha d'iniciar la tiamina parenteral. Controlar fins que els símptomes desapareguin o millorin i els nivells de tiamina es normalitzin.

Aquesta aprovació es basa en els resultats de l'estudi JAKARTA i l'estudi JAKARTA2. L'investigador d'aquests dos estudis, la Dra Claire Harrison, MD, professora d'Hematologia al Guy and St Thomas National Health Trust de Londres, va dir: "La mielofibibosi és una malaltia greu de la medul·la òssia que sol debilitar les persones. Només hi ha un règim de tractament aprovat. Les dades clíniques mostren que el tractament inrebic resulta en una reducció clínicament significativa del volum de melsa i símptomes en pacients que han estat sotmesos a tractament ruxolitinib i han progressat o encara no han rebut tractament inhibidor de JAK. A la Unió Europea, aproximadament cada 10 anys a l'any Un de cada 10.000 persones és diagnosticat amb mielofibibosi, i l'aprovació d'avui proporciona una nova opció important per als pacients que encara necessiten urgentment noves teràpies".

El projecte de desenvolupament d'Inrebic consisteix en múltiples estudis (incloent l'estudi clínic de fase III JAKARTA i l'estudi clínic de fase II JAKARTA2). Un total de 608 pacients han rebut almenys un tractament (rang de dosi: 30 mg a 800 mg), dels quals 459 casos de pacients de mielofibrosis, Incloent 97 pacients que havien rebut prèviament tractament Jakafi.

L'aprovació de la UE es basa en els resultats dels estudis JAKARTA i JAKARTA2. JAKARTA és un estudi aleatoritzat i controlat per placebo en 289 pacients amb mielofibibosi primària o secundària que no han estat tractats prèviament amb inhibidors de JAK. Va avaluar dues dosis (400 mg i 500 mg) d'Inrebic versus Eficàcia i seguretat de placebo. Els resultats van mostrar que després del final del sisè cicle de tractament, 37% (n = 35/96) pacients en el grup de dosis Inrebic 400mg van tenir una reducció de ≥35% en volum de melsa en comparació amb la línia de base, i 40% (n = 36 / 89) els pacients tenien símptomes globals de mielofibibosi Les puntuacions es van millorar en un ≥50% des de la línia de base, i el grup placebo va ser 1% (n = 1 / 96) i 9% (n = 7 / 81), i les dades eren estadísticament significativament diferents (ambdues p<>

JAKARTA2 és un estudi d'un sol braç, d'etiqueta oberta realitzat en 97 pacients amb mielofibibosi primària o secundària que prèviament han estat tractats amb Jakafi per avaluar l'eficàcia i la seguretat d'Inrebic (dosi inicial 400mg). Els resultats van mostrar que el tractament inrebic va mostrar una taxa de resposta clínicament significativa. Entre els pacients amb intenció de tractar (ITT, n = 97), el 31% dels pacients tenien reducció de volum de melsa ≥35% després del sisè cicle de tractament. D'aquests 97 pacients, 79 (81%) complint amb els criteris més estrets de resistència o intolerància jakafi. En aquesta cohort, la proporció de pacients amb reducció de volum de melsa ≥35% al final del 6è cicle va ser del 30% (95% CI: 21, 42), que va ser coherent amb la taxa de resposta observada en la població itt. A més, en la població d'ITT (95%CI: 18, 37) i pacients inclosos en l'anàlisi del criteri d'estenosi (95% CI: 17, 39), la proporció de pacients amb una taxa de remissió de símptomes ≥ el 50% va ser del 27%.

Estructura molecular de fedratinib (font d'imatge: Viquipèdia)

El principi farmacèutic actiu d'Inrebic és fedratinib, que és un inhibidor de la cinasa oral que està actiu contra la cinasa de janus activada en estat salvatge i activada per mutacions 2 (JAK2) i la quinasa de la sirosina fms 3 (FLT3). fedratinib és un inhibidor selectiu de JAK2. En comparació amb els membres de la família JAK1, JAK3 i TYK2, té un major efecte inhibidor sobre JAK2. L'activació anormal de JAK2 s'associa amb tumors mieloproliferatives (MPN), incloent mielofibibibosi i policitomia vera.

En models cel·lulars que expressen mutacions per activar JAK2 o FLT3, fedratinib pot reduir la fosforició dels transductors del senyal i activadors de transcripció (STAT3/5), inhibir la proliferació cel·lular, i induir la mort cel·lular apoptòtica. En un model de ratolí de malaltia mieloproliferative impulsada per JAK2V617F, fedratinib va bloquejar la fosforació de STAT3/5, millora de la supervivència, i la millora dels símptomes relacionats amb les malalties, incloent leucopènia, hematocrit, esplenomegaly i fibrosi.