L'inhibidor de Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (fedratinib) està a punt d'aprovar-se a la UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha anunciat recentment que el Comitè per a Medicaments d’Ús Humà (CHMP) de l’Agència Europea de Medicaments (EMA) ha emès una opinió de revisió positiva que recomana l’aprovació de l’inhibidor altament selectiu de JAK2 Inrebic (fedratinib) per a ús primari Tractament d’esplenomegàlia relacionada amb la malaltia (melsa augmentada) o símptomes en pacients adults amb mielofibrosi, mielofibrosi després de policitèmia vera i mielofibrosi de trombocitèmia primària, inclosos aquells que no han rebut inhibidors de JAK (pacients sense inhibidors de JAK) i pacients que han rebut ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / JAK2 inhibitors) (pacients tractats amb inhibidors de JAK).

Ara, les opinions del CHMP es presentaran a la Comissió Europea (CE) perquè les revisi, que sol prendre una decisió de revisió final en un termini de dos mesos. Si s’aprova, Inrebic es convertirà en el primer nou tractament per a la mielofibrosi a Europa en els darrers 10 anys, i també serà el primer que reduirà significativament el volum de melsa en pacients amb mielofibrosi que hagin fracassat en el tractament amb ruxolitinib o que hagin estat tractats amb inhibidors de JAK. I la càrrega dels símptomes una vegada al dia la teràpia oral.

Inrebic va ser adquirida per l'adquisició de Xinji de 74.000 milions de dòlars EUA de Bristol-Myers Squibb&# 39. A l'agost de 2019, Inrebic va ser aprovada per la FDA dels Estats Units per al seu ús en tractament de medul·la òssia de risc medi-2 i alt (intermedi-2 / alt) primari o secundari (post-policitèmia o trombocitèmia post-essencial) pacients amb fibrosi. Inrebic es va aprovar mitjançant el procés de revisió prioritària de la FDA&# 39 i prèviament se li va atorgar la designació de medicament orfe.

La mielofibrosi és una malaltia greu de la medul·la òssia que destrueix la producció normal de cèl·lules sanguínies de&# 39 del cos. Aquesta aprovació converteix Inrebic en el primer medicament nou per a la mielofibrosi aprovat per la FDA dels Estats Units en l'última dècada i proporcionarà als pacients una nova opció de tractament oral un cop al dia. El 2011, l’inhibidor JAK1 / JAK2 de Novartis / Incyte&# 39, Jakafi (ruxolitinib), va ser aprovat per la FDA i es va convertir en el primer fàrmac en tractar la mielofibrosi.

Cal tenir en compte que als Estats Units, la informació de prescripció de productes d’Inrebic&# 39 s’acompanya d’una advertència de caixa negra, que indica el risc d’encefalopatia greu i mortal (lesió cerebral o disfunció), inclosa la de Wernicke&# 39. En estudis clínics, l’1,3% (n=8/608) dels pacients que rebien tractament amb Inrebic van desenvolupar encefalopatia greu, de la qual va morir un 0,16% (n=1/608). L'encefalopatia de Wernicke&# 39 és una emergència neurològica causada per una deficiència de tiamina (vitamina B1). Tots els pacients s’han de provar els nivells de tiamina abans d’iniciar el tractament amb Inrebic i periòdicament durant el tractament. Els pacients amb deficiència de tiamina no poden iniciar el tractament; la tiamina s’ha de complementar abans del tractament. En cas de sospita d’encefalopatia, s’ha d’aturar immediatament la teràpia amb Inrebic i iniciar la tiamina parenteral. Vigileu fins que desapareguin o millorin els símptomes i es normalitzin els nivells de tiamina.

Diane McDowell, MD, vicepresidenta d’assumptes mèdics globals de l’hematologia de Bristol-Myers Squibb, va dir: “En els darrers deu anys no hi ha hagut cap opció de tractament per al ruxolitinib en pacients amb mielofibrosi avançada. Aquesta rara malaltia de la medul·la òssia es caracteritza per debilitat i esplenomegàlia. Genial. L'opinió positiva del CHMP sobre Inrebic reforça el nostre compromís amb la millora de l'estàndard d'atenció als pacients amb malalties refractàries de la sang. Esperem l’aprovació de la Comissió Europea."

El projecte de desenvolupament d'Inrebic consta de múltiples estudis (inclòs l'estudi clínic de fase III JAKARTA i l'estudi clínic de fase II JAKARTA2). Un total de 608 pacients han rebut com a mínim un tractament (rang de dosis: de 30 mg a 800 mg), dels quals 459 casos de pacients amb mielofibrosi, inclosos 97 pacients que havien rebut anteriorment tractament amb Jakafi.

Les opinions positives de CHMP es basen en els resultats de l'estudi JAKARTA i l'estudi JAKARTA2. JAKARTA és un estudi aleatoritzat controlat amb placebo en 289 pacients amb mielofibrosi primària o secundària que no han estat tractats prèviament amb inhibidors de JAK. Es van avaluar dues dosis (400 mg i 500 mg) d’Inrebic enfront de l’eficàcia i la seguretat del placebo. Els resultats van mostrar que després de finalitzar el sisè cicle de tractament, el 37% (n=35/96) pacients del grup amb dosis d’Inrebic 400 mg van tenir una reducció d’un ≥35% del volum de melsa en comparació amb el valor inicial i un 40% (n=36/89) els pacients tenien símptomes globals de mielofibrosi. Les puntuacions es van millorar en un ≥50% respecte a la línia basal i el grup placebo va ser de l’1% (n=1/96) i el 9% (n=7/81), i les dades eren estadísticament significativament diferents (ambdues p<>

JAKARTA2 és un estudi obert d’un sol braç realitzat en 97 pacients amb mielofibrosi primària o secundària que prèviament han estat tractats amb Jakafi per avaluar l’eficàcia i la seguretat d’Inrebic (dosi inicial de 400 mg). Els resultats van mostrar que el tractament amb Inrebic va mostrar una taxa de resposta clínicament significativa. Entre els pacients amb intenció de tractar (ITT, n=97), el 31% dels pacients va tenir una reducció del volum de melsa ≥35% després del sisè cicle de tractament. D’aquests 97 pacients, 79 (81%) complien els criteris més estrets de resistència o intolerància de Jakafi. En aquesta cohort, la proporció de pacients amb reducció del volum de melsa ≥35% al ​​final del 6è cicle era del 30% (IC del 95%: 21, 42), la qual cosa va ser coherent amb la taxa de resposta observada a la població ITT. A més, a la població ITT (IC 95%: 18, 37) i inclosa en l’anàlisi del criteri d’estenosi (IC 95%: 17, 39), la proporció de pacients amb una taxa de remissió de símptomes ≥ 50% va ser del 27%.

Estructura molecular del fedratinib (font de la imatge: Wikipedia)

L’ingredient farmacèutic actiu d’Inrebic és el fedratinib, que és un inhibidor de la quinasa oral que és actiu contra la quinasa 2 relacionada amb Janus (JAK2) i la tirosina quinasa 3 (FT-like) relacionada amb el tipus salvatge. El fedratinib és un inhibidor selectiu de JAK2. En comparació amb els membres de la família JAK1, JAK3 i TYK2, té un efecte inhibidor més alt sobre JAK2. L’activació anormal de JAK2 s’associa amb tumors mieloproliferatius (MPN), inclosa la mielofibrosi i la policitèmia vera.

En models cel·lulars que expressen mutacions per activar JAK2 o FLT3, el fedratinib pot reduir la fosforilació de transductors de senyal i activadors de transcripció (STAT3 / 5), inhibir la proliferació cel·lular i induir la mort de cèl·lules apoptòtiques. En un model de ratolí de malaltia mieloproliferativa impulsat per JAK2V617F, el fedratinib va ​​bloquejar la fosforilació de STAT3 / 5, va millorar la supervivència i va millorar els símptomes relacionats amb la malaltia, inclosa leucopènia, hematòcrit, esplenomegàlia i fibrosi.