Fintepla (fenfluramina) en el tractament de la síndrome de Dravet Fase 3 Fase III clínica: redueix significativament les convulsions.

Zogenix és una empresa farmacèutica dedicada al desenvolupament de medicaments per al tractament de malalties rares. Recentment, la companyia va anunciar els resultats positius de l'estudi de la tercera fase 3 (estudi 3) de la solució oral Fintepla (fenfluramina) per al tractament de l'epilèpsia relacionada amb la síndrome de Dravet. Aquest estudi va confirmar que Fintepla va tenir un efecte substancial en la reducció de convulsions en pacients amb convulsions infantils greus, rares i debilitants en els primers assaigs de fase 3 (estudis 1 i 2). També va ampliar els països avaluats per Fintepla per incloure el Japó. L’estudi 3 serà l’estudi clau que la companyia té previst presentar una nova sol·licitud de medicaments (J-NDA) al Japó el 2021.

Al juny d’aquest any, la FDA dels Estats Units va aprovar la solució oral CIV de Fintepla per a pacients amb ≥ 2 anys d’edat per tractar l’epilèpsia associada a la síndrome de Dravet. El medicament es va aprovar mitjançant el procés de revisió prioritària de la FDA&# 39. Actualment, Fintepla també està sent revisat per l’Agència Europea de Medicaments (EMA). Al març de 2019, Zogenix i Nippon Shinyaku van arribar a un acord de distribució exclusiva per a la comercialització de Fintepla al Japó. Zogenix subministrarà productes a Nippon New Drug Co., Ltd. i s’encarregarà de completar els projectes globals de desenvolupament clínic de Fintepla&# 39, inclòs el suport al pla de Zogenix' per presentar noves sol·licituds de medicaments per a la síndrome de Dravet i Lennox. Síndrome de Gastaut al Japó.

La síndrome de Dravet és una rara epilèpsia infantil caracteritzada per convulsions freqüents i greus resistents als medicaments, hospitalitzacions i emergències mèdiques relacionades, trastorns greus del desenvolupament i del moviment i mort sobtada inesperada (SUDEP). El risc augmenta.

Fintepla és una formulació líquida de fenfluramina en dosis baixes, que pot reduir la freqüència de convulsions modulant l’activitat del receptor de serotonina i del receptor sigma-1 (vegeu la referència: La fenfluramina disminueix les convulsions mediades pel receptor NMDA mitjançant la seva activitat mixta a la serotonina 5HT2A i al tipus 1 receptors sigma, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Les dades de dos assaigs clínics de fase III controlats amb placebo (estudis 1 i 2) van mostrar que en pacients les convulsions no estaven controlades adequadament per altres medicaments, Fintepla va reduir significativament la freqüència de convulsions en comparació amb el placebo.

A més de la síndrome de Dravet, Zogenix també desenvolupa Fintepla per al tractament de convulsions associades a la síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). La síndrome de Dravet i la LGS són dues epilèpsies infantils rares i sovint catastròfiques. Tenen les característiques d’aparició primerenca, diversos tipus de convulsions, alta freqüència de convulsions, deteriorament sever de la intel·ligència i dificultat en el tractament. Als Estats Units, a Fintepla se li va atorgar la designació innovadora de medicaments (BTD) per al tractament de la síndrome de Dravet i la designació de medicaments orfes (ODD) per al tractament de la síndrome de Dravet i la LGS.

Estructura molecular de la fenfluramina (font de la imatge: Wikipedia.org)

L’estudi 3 és un estudi de fase 3 multinacional, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Es van inscriure un total de 143 nens i joves amb síndrome de Dravet. Aquests pacients tenien convulsions epilèptiques que no eren capaces d’utilitzar antiepilèptics existents. Control total. L’edat mitjana dels pacients era de 9 anys (rang: 2-18 anys), i la freqüència basal mitjana de convulsions en cada grup d’estudi era d’aproximadament 63 convulsions al mes.

Després d’un període d’observació inicial de 6 setmanes, els pacients es van dividir aleatòriament en tres grups de tractament: Fintepla 0,7 mg / kg / dia (dosi màxima diària de 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dia (n=46), Placebo ( n=48). En l'estudi, es va afegir Fintepla o placebo a cada règim de medicació antiepilèptica actual de cada pacient&# 39. El pacient es va valorar a la dosi objectiu de Fintepla en 2 setmanes i després es va tractar a la dosi fixa durant 12 setmanes.

Els resultats van mostrar que l'estudi va assolir el seu objectiu principal: en comparació amb el grup placebo, els pacients del grup Fintepla de 0,7 mg / kg / dia van tenir una reducció mitjana mensual de les convulsions del 64,8% (p< 0,0001).="" la="" reducció="" percentual="" mitjana="" de="" la="" freqüència="" mensual="" de="" convulsions="" al="" grup="" fintepla="" de="" 0,7="" mg="" kg="" dia="" va="" ser="" del="" 73,7%="" i="" la="" del="" grup="" placebo="" va="" ser="" del="">

Un objectiu secundari clau de l’estudi és realitzar la mateixa anàlisi comparativa de Fintepla en dosis baixes (0,2 mg / kg / dia) amb placebo. Les dades van mostrar que, en comparació amb el grup placebo, els pacients del grup Fintepla 0,2 mg / kg / dia van tenir una reducció mensual mitjana de les convulsions del 49,9% (p< 0,0001).="" en="" general,="" aquestes="" dades="" de="" primera="" línia="" són="" altament="" coherents="" amb="" els="" resultats="" de="" l’estudi="" 1,="" que="" indiquen="" que="" fintepla="" té="" una="" relació="" dosi-resposta="" en="" el="" tractament="" de="" l’epilèpsia="" convulsiva="" en="" la="" síndrome="" de="">

Els altres objectius secundaris clau de l’estudi són comparar Fintepla 0,7 mg / kg / dia i 0,2 mg / kg / dia amb placebo en les següents àrees: (1) la proporció de pacients amb reducció de convulsions mensuals ≥ 50%; (2) La mediana de l'interval més llarg sense convulsions. Aquests resultats es mostren a la taula següent, que també inclou la proporció de pacients amb reducció de convulsions ≥75%, que és un indicador secundari d’eficàcia.

En l'estudi, Fintepla va ser generalment ben tolerat, amb esdeveniments adversos consistents amb els observats a l'estudi 1 i l'estudi 2, i en línia amb la seguretat coneguda de Fintepla. En comparació amb el grup placebo, la incidència d’esdeveniments adversos (TEAE) durant el tractament en el grup de tractament amb Fintepla va ser superior: 91,7% (n=44) pacients del grup de 0,7 mg / kg / dia, 0,2 mg / kg / dia 91,3% (n=42) dels pacients del grup tenien almenys un TEAE, en comparació amb el 83,3% dels pacients del grup placebo (n=40). La incidència d’esdeveniments adversos greus va ser similar en els tres grups, amb un 6,3% (n=3) de pacients al grup de 0,7 mg / kg / dia i un 6,5% (n=3) de pacients del grup de 0,2 mg / kg / dia que experimentaven almenys un TEAE sever, un 4,2% dels pacients del grup placebo (n=2), inclòs un pacient placebo que va morir de SUDEP (mort epilèptica sobtada). Al llarg de l'estudi, la vigilància prospectiva de la seguretat cardíaca va mostrar que cap pacient de l'estudi tenia malalties cardíaques valvulars o hipertensió pulmonar.