Terapèutica del càncer molecular: Bloquejar la captació d'aminoàcids pot morir de fam a les cèl·lules canceroses

Un dels signes clau del càncer, l'alteració del metabolisme, és crucial per a la patogènesi del càncer i la resistència al tractament. El potent metabolisme de la glutamina és un dels processos cel·lulars que regulen la progressió tumoral i la resposta al tractament en una varietat de tumors, incloent-hi el melanoma i el càncer de mama. Entre els mecanismes subjacents a l'augment del metabolisme de la glutamina en tumors, s'incrementa la captació de glutamina mediada per glutamina, de la qual SLC1A5 (també conegut com ASCT2) mostra un efecte important.

Basant-se en això, el professor Ze'ev A Ronai del Cancer Center del Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute va dirigir un equip per realitzar cribratge basat en imatges per identificar petites molècules que poden evitar que SLC1A5 es localitzi a la membrana plasmàmica sense afectar la forma de la cèl·lula. Nou de cada 7.000 molècules petites van ser seleccionades com a elements coincidents, dels quals (IMD-0354) era elegible per a una avaluació funcional més detallada. Els resultats de la recerca es van publicar en línia a "Molecular Cancer Therapeutics" amb el títol "Identificació i caracterització de l'IMD-0354 com a inhibidor de proteïnes portadores de glutamina en melanoma".

Els investigadors van trobar que l'IMD-0354 és un inhibidor eficaç de l'absorció de glutamina que pot aconseguir nivells sostinguts baixos de glutamina intracel·lular. Al mateix temps que inhibia la captació de glutamina, la senyalització mTOR atenuada IMD-0354, va inhibir el creixement 2D i 3D de les cèl·lules del melanoma, i va induir l'arrest del cicle cel·lular, l'autofàgia i l'apoptosi. En comparació amb les cèl·lules no trasformes, l'efecte significatiu de l'IMD-0354 es va observar en diferents línies cel·lulars derivades del tumor.

Altres anàlisis de RNAseq van confirmar que les vies de resposta a proteïnes desplegades, cicle cel·lular i danys en l'ADN es van veure afectades per l'IMD-0354. La combinació d'inhibidors de IMD-0354 i GLS1 o LDHA pot millorar la mort de les cèl·lules del melanoma. In vivo, IMD-0354 va inhibir el creixement del melanoma en un model de xenoempelt.

En definitiva, l'equip investigador va identificar un petit candidat a fàrmac de molècules anomenat IMD-0354, que inhibeix la captació de glutamina per part de les cèl·lules canceroses mitjançant l'objectiu del transportador de glutamina SLC1A5, bloquejant les importants fonts d'energia de les cèl·lules canceroses. Per frenar el creixement de les cèl·lules canceroses. Per tant, s'espera que l'IMD-0354 s'utilitzi per tractar molts tipus diferents de càncer.