Zai Lab / Cullinan Oncology van aconseguir una autorització exclusiva: l’inhibidor EGFR CLN-081 de nova generació es va introduir a la Xina.

Zai Lab i Cullinan Oncology han anunciat recentment que han assolit una llicència de cooperació exclusiva per promoure el desenvolupament, la producció i la comercialització de CLN-081 a la Gran Xina (incloent la Xina continental, Hong Kong, Macau i Taiwan). Cullinan Oncology és una empresa biofarmacèutica amb seu als Estats Units, que es centra en el desenvolupament d’una sèrie de teràpies dirigides al tumor i teràpies immuno-oncològiques amb potencial transformador per als pacients amb càncer.

CLN-081 (anteriorment conegut com TAS6417) és un inhibidor oral de la tirosina quinasa (TKI) de molècula petita, que és un inhibidor irreversible d’EGFR de nova generació que pot dirigir-se selectivament a cèl·lules que expressen mutants EGFR. Actualment s’està realitzant un estudi d’escalada i expansió de la dosi de fase 1 / 2a (NCT04036682) i actualment experimenta mutacions de mutació d’inserció de l’exó 20 EGFR (Ex20ins) que han estat tractades amb quimioteràpia que conté platí o amb una altra teràpia estàndard aprovada en pacients amb càncer de pulmó cel·lular (NSCLC), es van avaluar diferents dosis de CLN-081 (per via oral dues vegades al dia).

Actualment, per als pacients amb NSCLC amb mutacions EGFR Ex20ins, no hi ha cap opció de tractament aprovada a nivell mundial. En aquest camp, el progrés més ràpid és l'amplificador Johnson GG; L’anticòs bispecífic amivantamab de Johnson GG, que ja ha presentat sol·licituds de comercialització als Estats Units i a la Unió Europea a principis i finals d’aquest mes. Altres àrees a centrar-se són poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma té drets xinesos) i TAK-788 (mobocertinib, Takeda), aquest últim ha estat inclòs al" Breakthrough Therapy Drug" pel Centre d'Avaluació de Drogues (CDE) de l'Administració Estatal de Drogues Variety" per al tractament de pacients amb càncer de pulmó no de cèl·lules petites (NSCLC) localment avançades o metastàtiques amb EG20 Ex20ins que han rebut almenys una quimioteràpia sistèmica en el passat.

Estructura química CLN-081 (font de la imatge: medchemexpress.com)

Segons els termes de l’acord, Cullinan Pearl, filial de Cullinan Oncology, rebrà un pagament anticipat de 20 milions de dòlars EUA i és elegible per a pagaments fitosanitaris de desenvolupament, regulació i vendes de fins a 211 milions de dòlars EUA. A més, Zai Lab pagarà royalties a Cullinan en funció de les vendes netes anuals de CLN-081&# 39 a la Gran Xina. Zai Lab obtindrà els drets exclusius per desenvolupar, fabricar i comercialitzar CLN-081 a la Gran Xina.

El doctor Du Ying, fundador, president i director general de Zai Lab, va dir: "Aquest fàrmac dirigit per la mutació d'inserció de l'exó 20 EGFR (Ex20ins), que aquesta vegada col·labora amb Cullinan, té el potencial de convertir-se en el millor medicament de la seva categoria. El gasoducte existent de productes de càncer de pulmó de Ding Medicine forma un efecte sinèrgic per enfortir encara més el nostre desplegament en aquest camp de malalties. La Xina és una de les regions amb una taxa de mutació EGFR més alta en el càncer de pulmó i encara hi ha una gran demanda insatisfeta de càncer de pulmó no cèl·lules petites mutants Ex20ins. Zai Lab espera treballar amb Cullinan per aportar noves esperances a aquests pacients aviat com sigui possible."

Owen Hughes, CEO de Cullinan Oncology, va dir:" Zai Lab és el soci més ideal per al desenvolupament clínic i la comercialització a la Gran Xina. Estem molt contents de cooperar amb ells per desenvolupar CLN-081. No s’han comercialitzat inhibidors de l’EGFR. Pot resoldre completament el problema de les mutacions d’inserció a l’exó 20. Creiem que CLN-081, amb les seves dades d’eficàcia i seguretat existents, pot satisfer la gran necessitat insatisfeta de tractament de pacients amb aquestes mutacions. Esperem reunir-nos amb Zai Lab Cooperation per iniciar el desenvolupament de CLN-081 a la Xina el més aviat possible."

En l'actualitat, s'han desenvolupat i aprovat TKIs dirigides a mutacions EGFR, però aquestes TKI són en gran part ineficaços contra les mutacions d'inserció de l'exó 20 EGFR (Ex20ins). La supervivència global mitjana (mOS) dels pacients amb NSCLC avançada amb EGFR Ex20ins és d’uns 9 mesos. En canvi, els pacients amb NSCLC avançada amb mutacions sensibles (com Ex19del, L858R) tenen mOS d’uns 40 mesos. Per tant, hi ha una necessitat urgent de desenvolupar nous EGFR-TKIs que es dirigeixin a mutacions Ex20ins sense afectar EGFR de tipus salvatge (WT) per maximitzar l’eficàcia i enfortir la finestra terapèutica reduint la toxicitat impulsada per WT.

CLN-081 és un nou tipus d’inhibidor EGFR oral amb activitat contra la mutació Ex20ins. El fàrmac és un potent inhibidor de la mutació Ex20ins amb una selectivitat més alta que WT-EGFR, cosa que indica que la seva finestra de tractament clínic pot ser més àmplia que la majoria dels EGFR-TKIs aprovats / en desenvolupament.

Els resultats provisionals del primer assaig clínic de fase 1 / 2a en humans, anunciats a la conferència virtual d’ESMO el setembre d’aquest any ((Feu clic per obtenir més informació: Seguretat i activitat preliminars de CLN-081 a NSCLC amb mutacions d’inserció d’exon 20 EGFR (Ins20)) Incloent les dades de 22 pacients a l’estudi d’escalada de la dosi de fase 1 a partir del límit de dades (1 de setembre de 2020), l’interval de dosi és de 30 a 150 mg per via oral dues vegades al dia. Les dades mostren que CLN-081 és una seguretat acceptable. no hi ha hagut toxicitat limitant la dosi (DLT), no hi ha esdeveniments adversos relacionats amb els fàrmacs de grau 3 o superior. Els esdeveniments adversos més freqüents relacionats amb els fàrmacs inclouen erupcions cutànies i pell seca. Només s’ha observat un cas de diarrea relacionada amb els fàrmacs de grau 1

En aquest grup de pacients NSCLC EG20 ExFRins tractats (més de 80 % dels pacients han rebut dues o més opcions de tractament sistèmic, incloses teràpies immuno-oncològiques i teràpies dirigides), s’han observat resultats impressionants a nivells de dosi múltiples. Fomentant l’activitat antitumoral preliminar, inclosa una dosi inicial de 30 mg. Dels 22 pacients que van rebre tractament, 17 pacients van poder avaluar la resposta objectiva en el moment de tallar les dades i 5 pacients encara no havien assolit el temps inicial d’exploració. Entre els 17 pacients amb resposta avaluable, 6 van experimentar una remissió objectiva (taxa de remissió global ORR = 35 %), dels quals 2 havien confirmat la remissió parcial (PR), 3 tenien remissions parcials que encara no havien assolit el temps d’escaneig confirmatori i 1 Relleu parcial no confirmat. Es pot avaluar l'eficàcia dels 11 pacients restants en tots els pacients amb malaltia estable (taxa de control de la malaltia DCR = 65 %), i el rang de lesions objectiu és +3 % a -21 %. Entre aquests 11 pacients, 9 pacients estaven en estat estable en el moment de tallar les dades.

Cal destacar especialment que dels 4 pacients que prèviament havien rebut poziotinib i / o TAK-788 (mobocertinib), 2 van aconseguir una remissió parcial (PR, 1 confirmat, 1 no confirmat). El temps mitjà d’aquests 2 pacients per rebre tractament va ser de 5 mesos (rang: 3-8 mesos).

Estructura química del Poziotinib (Poziotinib) (font de la imatge: selleck.cn)

Poziotinib és un inhibidor de la tirosina quinasa pan-HER desenvolupat per Hanmei Pharmaceutical, que pot inhibir fortament les EG20 Ex20ins. Luye Pharma té els drets sobre el mercat xinès.

TAK-788 (mobocertinib) és una petita molècula TKI de nova generació, potent i selectiva desenvolupada per Takeda, que té com a objectiu les mutacions d’inserció de l’exó 20 EGFR i HER2. Val a dir que TAK-788 (mobocertinib) va rebre la designació de medicament avançat (BTD) per la FDA dels Estats Units l’abril d’aquest any i va ser inclòs al “Centre d’avaluació de medicaments avançats (CDE)” de l’Administració nacional de productes mèdics (NMPA) ”A l’octubre d’aquest any. Medicaments terapèutics" s’utilitzen per tractar pacients amb càncer de pulmó no de cèl·lules petites (NSCLC) localment avançades o metastàtiques amb EG20 Ex20ins que han rebut almenys una quimioteràpia sistèmica en el passat.

L’estructura química del mobocertinib (font de la imatge: medchemexpress.cn)

Actualment, no hi ha cap pla de tractament aprovat per a aquest tipus de NSCLC a nivell mundial. En un assaig clínic de fase 1/2, el TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, per via oral un cop al dia) va mostrar una forta eficàcia en el tractament de pacients NSCLC localment avançats o metastàtics amb tumors que portaven mutacions EGFR Ex20ins i van rebre prèviament quimioteràpia sistèmica la supervivència lliure (PFS) va ser de 7,3 mesos i la taxa de resposta global (ORR) va ser del 43% (n=12/28). En l’estudi, la seguretat de TAK-788 (mobocertinib) era controlable (n=72), i els esdeveniments adversos relacionats amb el tractament més freqüents van ser diarrea (85%), nàusees (43%), erupcions cutànies (36%) i vòmits (29%)) i disminució de la gana (25%).

A més, a principis d’aquest mes i a finals d’aquest mes, l’amplificador Johnson GG; Johnson va presentar l'anticòs bispecífic amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) a la FDA dels EUA i a la EMA de la UE per al tractament de la progressió de la malaltia i del transport d'EGFR després del fracàs de la quimioteràpia que contenia platí. Pacients amb NSCLC metastàsic amb mutació Ex20ins. Es tracta de la primera sol·licitud reguladora presentada per la Unió Europea i els Estats Units per al tractament de pacients amb NSCLC amb mutacions EGFR Ex20ins. Si s’aprova, l’amivantamab es convertirà en el primer tractament dirigit específicament a NSCLC mutant EGFR Ex20ins.

mecanisme d'acció amivantamab

Al març d'aquest any, l'amivantamab també va rebre la designació de medicament avançat (BTD) per la FDA dels EUA. Les dades de l’estudi CHRYSALIS de fase 1 (NCT02609776) van mostrar que en pacients NSCLC avançats amb mutacions EGFR Ex20ins, el tractament amb amivantamab va mostrar una remissió duradora: (1) Entre tots els pacients avaluables, la taxa de resposta global (ORR) va ser del 36%, la durada mitjana de resposta (DOR) és de 10 mesos i la taxa de beneficis clínics (≥ resposta parcial [PR] + estabilitat de la malaltia ≥12 setmanes) és del 67%; (2) Entre els pacients avaluables que prèviament han rebut quimioteràpia que contenia platí, la ORR va ser del 41%, la DOR mitjana va ser de 7 mesos i la taxa de beneficis clínics del 72%.