Immunitat: científics xinesos han revelat que l’orientació al metabolisme del colesterol als macròfags pot esborrar infeccions virals

Les proves recents suggereixen un vincle entre el metabolisme del colesterol i la immunitat innata. Després de la infecció pel virus, els macròfags van mostrar disminució de la síntesi de colesterol i augment de l’expressió de gens antivirals incloent IFN-I. L’IFN-1 pot induir l’acumulació de 25 hidroxicolesterol, cosa que evitarà la invasió del virus. Tanmateix, no està clar si altres metabòlits o enzims relacionats amb el colesterol regulen la immunitat innata.

En un nou estudi, Wang Hongyan, un grup de recerca del centre d’excel·lència i innovació en ciències de cèl·lules moleculars, l’Institut de Bioquímica i biologia cel·lular, l’Acadèmia Xinesa de les Ciències i Wei bin, un professor de la universitat de Shanghai, van treballar junts per projectar l’aparent. nivells d’una varietat d’enzims que regulen el metabolisme del colesterol per tal d’entendre millor com els metabòlits del colesterol són resistents a la infecció vírica. Els resultats de la investigació relacionats es van publicar recentment al Journal of immunology. El títol del treball és "orientar a les integracions de reducció de 7-deshidrocolesterol amb el metabolisme del colesterol i l'activació de l'IRF3 per aconseguir infeccions".

Immunitat, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Per tal de trobar els enzims implicats en la infecció antiviral o els corresponents metabòlits naturals del colesterol, els investigadors van seleccionar gens expressats diferencialment en el teixit hepàtic de pacients infectats amb virus de l’hepatitis B (VHB) i ratolins infectats amb virus de l’estomatitis vesicular (VSV).

El 7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR7) és un enzim que converteix el 7-deshidrocolesterol (7-DHC) en colesterol. Els pacients amb mutacions de DHCR7 tenen trastorns mentals. Tot i això, el paper del DHCR7 en la immunitat innata no està clar. Aquest nou estudi demostra que l’eliminació del gen DHCR7 o el tractament amb inhibidors del DHCR7 pot promoure l’activació d’IRF3 i la producció d’interferó I (IFN β), per tal d’eliminar múltiples virus in vivo o in vitro.

Curiosament, el tamoxifè, un medicament de quimioteràpia utilitzat per tractar el càncer de mama, ha estat aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units per inhibir l’activitat enzimàtica del DHCR7.

El nou estudi també va revelar que el tractament amb tamoxifèn va inhibir la infecció per virus VSV i Zika a nivell cel·lular, cosa que suggereix que el tamoxifè es pot utilitzar com a antiinfecció. La concentració sèrica de 7-DHC de ratolins tractats amb AY9944, un inhibidor de DHCR7, va augmentar significativament, cosa que va promoure la fosforilació d’IRF3 i la producció d’IFN β en macròfags, protegint així els ratolins de la dosi letal del virus de la grip VSV o H1N1.

A més, el nou estudi va trobar que la infecció pel virus millorava l’expressió d’Akt3, mentre que el tractament amb 7 DHC va activar encara més Akt3. Akt3 uneix IRF3 directament i indueix la fosforilació IRF3 al lloc ser385 de l'IRF3. A més, tbk1 indueix la fosforilació IRF3 al lloc ser386 de l'IRF3, de manera que es realitza la dimerització i l'activació completa de l'IRF3.

Tot plegat, aquest nou estudi demostra que els productes intermedis del metabolisme del colesterol, els inhibidors del 7-DHC i el DHCR7, poden promoure la producció d’ifn-1 i la resposta antiviral mitjançant l’activació d’Akt3 i IRF3. Aquests descobriments poden contribuir al desenvolupament de nous medicaments per al tractament de la infecció vírica. El nou estudi també ofereix nous coneixements sobre com el metabolisme del colesterol regula la immunitat innata.

Referència:

1.Jun Xiao et al, Targeting 7-Deshydrocholesterol Reductase integra el metabolisme del colesterol i l’activació IRF3 per eliminar la infecció, la immunitat (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Distribució del metabolisme del colesterol en macròfags per eliminar la infecció viral https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html