Inhibidor Lupkynis: independentment del tipus de biòpsia, millora la remissió renal.

Aurinia Pharma és una empresa biofarmacèutica dedicada al desenvolupament de teràpies innovadores per a malalties renals i malalties autoimmunes. Recentment, la companyia va anunciar a la reunió clínica de primavera de 2021 a la National Kidney Foundation (NKF) les dades d’eficàcia addicionals del fàrmac oral Lupkynis (voclosporina) per al tractament de la nefritis del lupus (LN) en dos assaigs clínics clau, AURA-LV i AURORA 1 . Els resultats van mostrar que, independentment de la progressió de la malaltia en el moment del diagnòstic, Lupkynis té el potencial de millorar la remissió renal. En comparació amb el micofenolat de mofetil (MMF) i la teràpia de corticosteroides orals amb dosis baixes sols, Lupkynis combinat amb la teràpia de corticosteroides orals amb MMF i dosis baixes va produir un benefici terapèutic en el subgrup de biòpsia.

La nefritis del lupus (LN) és una de les complicacions més greus i freqüents del lupus eritematós sistèmic autoimmune (LES). Pot causar danys renals irreversibles i augmentar significativament el risc d’insuficiència renal, esdeveniments cardíacs i mort. El MMF i els corticosteroides orals en dosis baixes es consideren l’estàndard d’atenció (SoC) per al tractament de la LN. El gener de 2021, Lupkynis va ser aprovada per la FDA dels Estats Units i es va convertir en la primera teràpia oral per al tractament de la LN. Les indicacions del medicament són: combinades amb un pla de tractament immunosupressor de fons per al tractament de pacients adults amb LN activa.

El ponent de la conferència, fundador i director del Centre Lupus del Centre Mèdic Irvine de la Universitat de Columbia i director d’assaigs clínics de reumatisme, Anca D. Askanase, MD, va dir:" Els pacients amb LN de vegades retarden el diagnòstic i sovint responen incompletament al tractament, augmenta el dany renal. I la possibilitat de complicacions d'altres malalties. Aquestes dades donen suport al potencial de Lupkynis com a eina important per controlar la LN, independentment de la classificació de la malaltia."

Les dades de 532 pacients de l’estudi AURA-LV i l’estudi AURORA 1 es van integrar a l’anàlisi post-hoc de la resposta renal completa (CRR) de la classificació de la biòpsia de LN. L’estudi AURA-LV i l’estudi AURORA 1 són similars en disseny i població de pacients. Les dades dels dos estudis provenen de pacients tractats amb la dosi recomanada de 23,7 mg de Lupkynis dues vegades al dia (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) o d’un placebo coincident (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), utilitzat per a l'anàlisi resum. La nefritis del lupus (LN) es pot dividir en sis tipus segons els seus canvis patològics: del tipus I al tipus VI i el pronòstic de bo a pobre.

L’anàlisi agrupada va mostrar que les proporcions (OR) del grup de Lupkynis i del grup placebo en termes de CRR eren: 4,26 per als pacients de tipus III pur (p=0,0054), 2,59 per als pacients de tipus IV pur (p=0,0005) i pacients de tipus V purs Va ser 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) per a pacients amb tipus III / IV i V. mixtos. Un valor d'1 o superior indica que Lupkynis és millor que el placebo. El tipus pur V és el menys freqüent, amb 75 pacients en 2 estudis. L’objectiu d’aquests dos assaigs clínics no és detectar diferències significatives entre els dos grups de tractament mitjançant la classificació de la biòpsia.

La LN és una inflamació renal severa causada pel LES, que representa el greu progrés del LES. Si no es controla eficaçment, pot causar danys permanents i irreversibles als teixits al ronyó, provocant una malaltia renal en fase final (ESRD), que posa en perill la seva vida.

El desembre de 2020, el fàrmac anticòs GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) va ser aprovat per la FDA dels Estats Units i es va convertir en el primer fàrmac en tractar la LN. Aquest medicament és adequat per al tractament de pacients adults amb LN activa que reben tractament estàndard. Benlysta es va aprovar per a la seva comercialització el 2011 i és el primer fàrmac nou aprovat per al tractament del lupus eritematós sistèmic (LES) en els darrers 50 anys. A la Xina, Benlysta (Benlysta, belimumab per a injecció) es va aprovar el juliol de 2019. Com a primer agent biològic mundial de&# 39 aprovat per al tractament de LES, Britton s’ha aprovat a la Xina per combinar-lo amb el tractament convencional, que és apte per a pacients adults actius i autoanticossos positius amb LES que encara tenen una alta activitat de malaltia sobre la base del tractament convencional.

Lupkynis és el primer fàrmac oral que tracta el LN. En un assaig clínic fonamental, els pacients que reben Lupkynis combinat amb teràpia d’atenció estàndard (SoC) tenen més del doble de probabilitats d’aconseguir una remissió renal que els pacients que reben un tractament SoC típic, i la taxa de disminució de la proporció proteïna-creatinina d’orina (UPCR) és a taxa superior a la dels pacients que reben teràpia SoC típica. SoC tracta els pacients dues vegades. L’UPCR és un mètode de mesura estàndard que s’utilitza per controlar els nivells de proteïnes als ronyons. La intervenció precoç i la remissió renal s’associen a millors resultats a llarg termini i a la prevenció de danys renals irreversibles. Els pacients tractats amb Lupkynis van mostrar taxes de resposta millorades en tots els paràmetres de la categoria d’activitat immune LN estudiada.

estructura de voclosporina (font de la imatge: Aurinia)

La voclosporina és un nou inhibidor de la calcineurina (CNI), potencialment el millor de la seva categoria, amb dades clíniques de més de 2600 pacients en múltiples indicacions. La voclosporina és un immunosupressor amb un mecanisme d'acció sinèrgic i dual. la voclosporina estabilitza els podòcits renals inhibint la calcineurina (CN), bloquejant l’expressió de la IL-2 i la resposta immune mediada per les cèl·lules T. En comparació amb el CNI tradicional, la voclosporina té una relació farmacocinètica i farmacodinàmica més previsible (pot ser que no sigui necessari un seguiment terapèutic de medicaments), una potència augmentada (en comparació amb la ciclosporina a) i un perfil metabòlic millorat.

Estructuralment, la voclosporina és un anàleg de la ciclosporina A (ciclosporina A) amb una extensió extra de carboni de cadena única amb un doble enllaç (enllaç ene) a la cadena de carboni simple. la voclosporina s’uneix a la ciclofilina A (ciclofilina A) per formar un complex heterodímer, que després s’uneix i inhibeix la calcineurina per exercir un efecte immunosupressor. L'afinitat d'unió de la voclosporina i la ciclosporina A a la proteïna de la ciclofilina humana és equivalent, però la cadena lateral etilènica de la voclosporina pot induir canvis estructurals de calcineurina quan s'uneix, cosa que pot conduir a una activitat immunosupressora millorada.

A més de la nefritis del lupus (LN), Aurinia també desenvolupa gotes oculars de voclosporina (VOS) per al tractament de l’ull sec (DES). Actualment, hi ha 3 medicaments receptats aprovats per la FDA per al tractament de DES, 2 dels quals són CNI. El VOS té el potencial de millorar el tractament del DES reduint el temps per aconseguir un alleujament objectiu i subjectiu dels símptomes i signes del DES.