El primer inhibidor del factor B del complement Iptacopan de Novartis és eficaç en el tractament de la glomerulopatia C3 (C3G)!

Novartis va anunciar recentment que un estudi clínic de fase 2 (NCT03832114) que avaluava el primer inhibidor selectiu del factor B oral iptacopan (LNP023) per al tractament de pacients amb glomerulopatia C3 (C3G) va assolir l'objectiu principal en ambdues cohorts de pacients. Aquestes dades es publicaran a la reunió anual de 2021 de la Societat Americana de Nefrologia (ASN).

C3G és una glomerulonefritis primària extremadament rara i severa, que es caracteritza per un trastorn de la regulació del complement. La incidència anual de la malaltia a tot el món és d'1-2 parts per milió. Hi ha uns 10.000 casos als Estats Units, uns 10.500 casos a Europa, uns 3.200 casos al Japó i uns 32.000 casos a la Xina. El C3G se sol diagnosticar en adolescents i adults joves. El pronòstic de la malaltia és molt dolent. Al voltant del 50% dels pacients desenvolupen malaltia renal en fase terminal (ESRD) en 10 anys, i el 50-70% dels pacients recaiguen després del trasplantament de ronyó.

Iptacopan és el primer inhibidor oral del factor B descobert per l'Institut Novartis d'Investigació Biomèdica. El factor B és una serina proteasa clau en la via alternativa del sistema del complement. Iptacopan té el potencial de convertir-se en la primera teràpia dirigida per retardar el progrés de la diàlisi C3G. L'octubre de 2021, la British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), l'Institut Nacional de Salut i Optimització Clínica (NICE) i la Scottish Medical Federation (SMC) van atorgar conjuntament a iptacopan el"Innovation Passport" per al tractament de C3G."qualificacions.

La reunió anual de l'ASN anunciada és un estudi de fase 2 obert, de 2 cohorts, no aleatoritzat, que té com a objectiu avaluar el tractament amb iptacopan' de pacients amb C3G que encara no s'han sotmès a trasplantament renal (cohort A) i que han rebut un trasplantament de ronyó i, posteriorment, estan sotmesos a un trasplantament d'òrgans. Eficàcia, seguretat i farmacocinètica de pacients amb recurrència de C3G (cohort B). A l'estudi, a més de rebre teràpia de fons, els pacients també van rebre iptacopan oral (200 mg, dues vegades al dia) durant 12 setmanes. L'objectiu principal de la cohort A va ser la reducció de la proteinúria (mesurada per UPCR 24 h) des de la línia de base fins a la 12a setmana de tractament. L'objectiu principal de la cohort B va ser el canvi des de la línia de base a la 12a setmana de la puntuació de deposició C3 de la biòpsia renal (basada en la microscòpia d'immunofluorescència). Un cop finalitzat l'estudi, tots els pacients poden optar per rebre un tractament continu amb iptacopan en l'estudi d'extensió a llarg termini (NCT03955445).

L'anàlisi final va mostrar que: (1) En pacients de la cohort A (n=16), la proteinúria es va reduir significativament en un 45% respecte a la línia inicial a la 12a setmana de tractament (mesurada per UPCR 24h, p=0,0003); (2) en pacients de la cohort B (en n=7), a la 12a setmana de tractament, la deposició de proteïna C3 es va reduir significativament des de la línia inicial (mesurada per la puntuació C3 de la biòpsia renal, p=0, 0313). (Nota: 11 pacients es van inscriure a la cohort B, però només 7 pacients tenen dades per analitzar el punt final primari de la deposició de proteïna C3)

A més, ambdues cohorts van mostrar una inhibició forta i contínua de l'activitat de la via de substitució del complement i la normalització dels nivells sèrics de C3 durant les 12 setmanes de tractament. A les dades agrupades de les dues cohorts, tal com es va avaluar per la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR), la funció renal es va mantenir estable després de 12 setmanes (un augment mitjà d'1, 04 ml/min en comparació amb la línia inicial). Les dades de l'estudi a llarg termini presentat anteriorment (NCT03955445) van mostrar que la funció renal de 7 pacients que havien estat tractats durant 6 mesos es va mantenir en aquell moment, cosa que indica que el tractament prolongat amb iptacopan pot allargar o fins i tot prevenir l'aparició d'insuficiència renal.

En l'anàlisi final, iptacopan va mostrar una bona seguretat i tolerabilitat, i no hi va haver esdeveniments adversos greus sospitosos d'estar relacionats amb iptacopan.

Edwin Wong, un nefròleg de la Universitat de Newcastle al Regne Unit, l'investigador principal de l'estudi, va dir:"Les dades publicades a la reunió anual de l'ASN van detallar el potencial de l'iptacopan per al tractament de pacients amb C3G i el potencial de el tractament de pacients amb recaiguda de C3G després del trasplantament de ronyó. Aquests resultats són aquests resultats. És important per als pacients amb C3G, perquè la proteinúria és un predictor de risc clau per a la progressió de la malaltia renal, i la deposició de proteïna C3 acabarà provocant inflamació i dany renal."

John Tsai, cap de desenvolupament global de fàrmacs i director mèdic de Novartis Pharmaceuticals, va dir: "C3G és una malaltia devastadora. Els pacients poden enfrontar-se eventualment a diàlisi renal o trasplantament de ronyó. Com que actualment no hi ha cap tractament aprovat, pot retardar la funció renal. Hi ha necessitats mèdiques no satisfetes importants per al tractament de la progressió del fracàs. Aquestes dades mostren que l'iptacopan pot inhibir de manera forta i específica el factor impulsor clau de C3G, la via alternativa del complement. Els resultats també mostren que iptacopan té el potencial de proporcionar els primers pacients C3G Per a la teràpia dirigida, estem reclutant activament pacients per participar en l'estudi clau de la Fase 3 appEAR-C3G."

Estructura química de l'iptacopan

iptacopan és un primer inhibidor de la seva classe, oral, potent, selectiu, de molècula petita i reversible del factor B. El factor B és una serina proteasa clau en la via alternativa del sistema del complement.

Actualment, l'iptacopan s'està desenvolupant per tractar moltes malalties renals impulsades pel complement (CDRD) amb necessitats mèdiques no cobertes importants, com ara C3G, nefropatia IgA, síndrome hemolític urèmica atípica (SHUa), nefropatia membranosa (MN) i la malaltia paroxística de la sang rara. hemoglobinúria nocturna (HPN).

Les dades publicades de la Fase 2 van mostrar que: (1) el tractament d'IgAN amb iptacopan va reduir la proteinúria i va estabilitzar la funció renal; (2) el tractament de C3G va reduir la taxa de disminució de la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) i va estabilitzar la funció renal; (3) El tractament de l'HPN redueix significativament l'hemòlisi intravascular i extravascular, permetent a la majoria dels pacients aconseguir una millora ràpida i duradora sense transfusió de sang.

Tot i que Novartis té 35 anys d'història en el tractament del trasplantament de ronyó, iptacopan és el primer tractament per a CDRD en el tractament de la malaltia renal. L'objectiu de Novartis és canviar l'enfocament del tractament dirigint-se a un dels factors clau d'aquestes malalties rares i progressives, que té el potencial d'allargar la vida sense diàlisi dels pacients amb CDRD.