Takeda Maribavir rep una revisió prioritària per part de la FDA dels EUA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) va anunciar recentment que l'Administració d'Aliments i Fàrmacs dels Estats Units (FDA) ha acceptat una nova aplicació de fàrmacs (NDA) per al medicament antiviral maribavir (TAK-620) i ha concedit una revisió prioritària, que s'utilitza en el trasplantament d'òrgans sòlids (SOT). O el trasplantament de cèl·lules hematopoètiques (HCT) per al tractament de la infecció refractària, amb o sense resistència als fàrmacs (R/R) citomegalovirus (CMV). Si s'aprova, el maribavir serà el primer i únic fàrmac utilitzat en receptors de trasplantament per tractar la infecció per R/R CMV després del trasplantament.

El CMV és un virus d'ADN de la subfamília β herpesvirus, amb un alt grau d'especificitat d'espècies. Els humans som l'únic amfitrió de citomegalovirus humans (HCMV). El CMV és un virus comú que pot infectar persones de totes les edats. Als 40 anys, més de la meitat dels adults s'han infectat amb CMV, i la majoria no tenen símptomes ni signes. No obstant això, en persones amb immunitat debilitada (inclosos els receptors de trasplantament d'òrgans o cèl·lules mare), la infecció per CMV és una complicació clínica greu que pot conduir a malalties invasores tissulars i, en última instància, mortals. Les teràpies antivirals existents es poden utilitzar per tractar el CMV, però aquestes teràpies poden ser limitades en la seva aplicació a causa d'efectes secundaris i/o resistència als fàrmacs.

Maribavir és un compost anti-citomegalovirus (CMV) biodisponible per via oral. Actualment és l'únic en fase 3 de desenvolupament clínic, utilitzat en trasplantament d'òrgans sòlids (SOT) o trasplantament de cèl·lules hematopoètiques (HCT) per al tractament de fàrmacs antivirals post-trasplantament per a pacients amb infecció/malaltia CMV. Maribavir és l'únic fàrmac antiviral CMV que es dirigeix i inhibeix la proteïna quinasa UL97 i el seu substrat natural. La gestió actual del CMV està relacionada amb les difícils compensacions, incloent la gestió de la toxicitat i el despatx de viremia. Si s'aprova, el maribavir tindrà el potencial de redefinir el tractament del CMV refractari després del trasplantament, independentment de la resistència.

maribavir NDA es basa en l'assaig fase 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), els principals resultats del qual es van anunciar a la Conferència de Trasplantaments i Teràpia Cel·lular (TCT) 2021 al febrer d'aquest any, i els resultats de l'anàlisi del subgrup es van publicar al març d'aquest any 2021. S'anuncia a la 47a Reunió Anual de la Societat Europea de Trasplantament de Sang i Medul·la (EBMT). Els principals resultats mostren que el maribavir té una eficàcia superior en comparació amb la teràpia antiviral convencional (IAT), arribant als extrems secundaris primaris i clau de l'estudi. A més, el maribavir té una menor toxicitat relacionada amb el tractament en comparació amb els tractaments antivirals convencionals. Els resultats de l'anàlisi del subgrup donen suport als resultats d'eficàcia en tota la població aleatòria.

Obi Umeh, MD, vicepresident de Takeda i cap del projecte global maribavir, va dir: "El CMV és una de les infeccions víriques més freqüents en receptors de trasplantaments. Actualment, les opcions de tractament antiviral són limitades. Els metges han de ser prudents entre l'eliminació del virus i la gestió dels efectes secundaris. Equilibri, que pot afectar els resultats d'atenció i trasplantament del pacient. L'acceptació de la FDA de l'NDA és una fita important perquè el projecte maribavir avanci. Si s'aprova, maribavir té el potencial de canviar el panorama de tractament CMV post-trasplantament."

estructura molecular maribavir

L'estudi TAK-620-303 es realitza en receptors de trasplantaments refractaris, amb o sense resistència a fàrmacs (R/R) d'infecció/malaltia citomegalovirus (CMV), i el fàrmac antiviral TAK-620 (maribavir) estarà en estudi. ) I els antivirals convencionals (el tractament designat per l'investigador [IAT], una combinació d'un o més dels següents fàrmacs: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], dofovir occidental [cidofovir]). El punt final principal de l'estudi és la taxa d'eliminació de viremia CMV confirmada a la 8a setmana de tractament (final del període de tractament), i l'extrem secundari clau és la taxa d'eliminació de CMV i el control de símptomes mantingut fins a la setmana 16.

Els resultats de l'estudi de tota la població de l'assaig van mostrar que el maribavir era superior a la teràpia antiviral convencional en termes de taxa d'eliminació de viremia CMV a la 8a setmana de l'estudi. Concretament: en la vuitena setmana de l'estudi, entre els receptors de trasplantaments que van rebre teràpia antiviral, amb o sense resistència als fàrmacs (R/R), malaltia/infecció per CMV, la proporció de pacients que van aconseguir l'eliminació confirmada de CMV viremia, el grup de tractament maribavir (55,7%, n=131/235) va ser més del doble del grup de tractament convencional (23,9%, n=28/117) (diferència ajustada [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7];<>

Les dades de l'anàlisi del subgrup van mostrar que entre els receptors de trasplantaments confirmats per ser infecció cmv resistent al genotip en l'exploració de base, la proporció de pacients que van aconseguir l'autorització de viremia CMV confirmada a la 8a setmana de l'estudi (al final del període de tractament), tractats amb maribavir El grup (El 62,8%, 76/121) va ser més de 3 vegades el grup de tractament IAT (20,3%, 14/69) (diferència ajustada [95%CI]: 44,1% [31,3, 56.9]).

En aquest estudi, els receptors de trasplantament tractats amb maribavir van mostrar una menor incidència de toxicitats relacionades amb el tractament, que són comunes en la teràpia antiviral convencional. En concret, els receptors de trasplantaments tractats amb maribavir tenien una menor incidència de neutropènia relacionada amb el tractament en comparació amb els receptors de trasplantament tractats amb valganciclovir/ganciclovir (1,7%[4/234 ] vs 25%[14/56]), en comparació amb els receptors de trasplantament tractats amb foscarnet, la incidència de lesió renal aguda relacionada amb el tractament és menor (1,7%[4/234] vs 19.1[9/47]). La incidència d'esdeveniments adversos (TEAE) durant qualsevol nivell de tractament en el grup maribavir i en el grup de tractament convencional va ser del 97,4% (228/234) i del 91,4% (106/116), respectivament. Els TEAEs més comuns en el grup maribavir van ser la disgeusia (35,9%, 84/234), les nàusees (8,5%, 20/234) i els vòmits (7,7%). La incidència dels TEAEs en el grup maribavir i el grup de tractament convencional que va conduir a la interrupció del fàrmac d'estudi van ser respectivament el 13,2% (31/234) i el 31,9% (37/116). Hi va haver 2 morts per TEAEs greus relacionats amb el tractament (1 en cada grup de tractament).

Cytomegalovirus (CMV) és un virus beta herpes que sol infectar humans; El 40%-100% de la població adulta té evidència serològica d'infecció prèvia. El CMV sol ser latent i asimptomàtic en el cos, però es pot reactivar durant la immunosupressió. Les persones amb sistemes immunitaris compromesos poden desenvolupar malalties greus, inclosos els pacients que reben agents immunosupressors relacionats amb diversos trasplantaments, com el trasplantament de cèl·lules hematopoètiques (HCT) o el trasplantament d'òrgans sòlids (SOT). Entre els 200.000 trasplantaments d'adults estimats cada any, el CMV és una de les infeccions víriques més freqüents en receptors de trasplantaments. La incidència estimada en els receptors de trasplantament SOT és del 16-56%, i la incidència en els trasplantaments de TPH és del 30- 70%. En els receptors de trasplantament, la reactivació del CMV pot comportar greus conseqüències, inclosa la pèrdua d'òrgans trasplantats, i en casos extrems, pot ser fatal. Les teràpies existents per al tractament de la infecció per CMV després del trasplantament poden mostrar efectes secundaris greus, requereixen ajustament de dosis o no inhibeixen adequadament la replicació del virus. A més, les teràpies existents poden requerir o prolongar l'hospitalització a causa de l'administració.

Maribavir pertany a una classe de fàrmacs anomenats nucleòsids benzimidazè, que poden orientar-se a inhibir la proteïna quinasa UL97 de CMV, afectant així potencialment diversos processos clau de replicació de CMV, incloent la replicació de l'ADN viral, l'expressió gènica viral, l'encapsidació i el recobriment madur La closca s'escapa del nucli de la cèl·lula infectada.

Maribavir és una teràpia antiviral biodisponible oral, actualment en fase III de desenvolupament clínic, que avalua el trasplantament de progenitors hematopoètics (HSCT) o òrgans sòlids que van acompanyats d'infecció per CMV i són resistents o refractaris als fàrmacs terapèutics estàndard de CMV actuals El potencial terapèutic en receptors de trasplantament (SOT). Actualment, el maribavir no ha estat aprovat per cap país. Als Estats Units i a la Unió Europea, el maribavir ha rebut la designació de fàrmacs orfes (ODD) per al tractament de la viremia CMV clínicament severa en grups de pacients d'alt risc i per al tractament de la malaltia CMV en pacients immunocompromits. Als Estats Units, el maribavir també ha rebut la Breakthrough Drug Designation (BTD) per als receptors de trasplantaments per tractar infeccions cmv resistents o refractàries a teràpies anteriors. A la Xina, maribavir va obtenir la llicència implícita per a assajos clínics a l'abril de 2020, i les seves indicacions de desenvolupament són: per al tractament d'infeccions o malalties CMV.