Ann Rheum Dis: Tenascin-C pot afavorir la formació de nou os al final de l’espondilitis anquilosant activant el senyal d’hipopòtam

L’espondiliti anquilosant (SA) és una malaltia inflamatòria crònica que afecta principalment els ossos axials, amb una incidència del 0,32% -1,4%. Tenint en compte que la població afectada són principalment homes joves i de mitjana edat, la discapacitat causada per la SA és una càrrega per als pacients i per a la societat, provocant costos socioeconòmics considerables. Tot i que estudis i medicaments recents s’han centrat en la inhibició de la inflamació i el control del dolor, hi ha una manca de tractament per a la formació d’ossos patològics. En l'actualitat, la patogènesi de la formació d'ossos patològics de l'entalpia nova a causa de la formació de pont ossi encara no està clara.

Tenasin-C (TNC) és una proteïna multidomini de glicoproteïna de matrius extracel·lulars macromoleculars (ECM). L'elevació del TNC es manifesta en diversos estats inflamatoris, incloses lesions traumàtiques o lesions lleus a la pell, infecció bacteriana i lesions pulmonars causades per l'amiant. Recentment, estudis relacionats han informat que els nivells sèrics de TNC en pacients amb malalties reumàtiques augmentaran. Tanmateix, el paper de la TNC en el procés del nou os patològic encara no està clar.

Recentment, l’equip de Siwen Chen del primer hospital afiliat de la Universitat Sun Yat-sen va realitzar un estudi sobre la formació d’os ossos patològics. Aquest estudi té com a objectiu explorar el paper del TNC en la formació de cal i ossos nous i explorar el seu mecanisme molecular.

Aquest experiment pren principalment mostres quirúrgiques de teixit de lligaments de pacients amb espondiliti anquilosant (SA), estableix artritis induïda per anticossos de col·lagen i models DBA / 1 i observa la formació de nou os al final. Es va utilitzar una tinció immunohistoquímica per detectar l’expressió del TNC. Dur a terme la supressió sistèmica de TNC o ablació gènica en models animals. Observa les propietats mecàniques de la matriu extracel·lular (ECM) amb un microscopi de força atòmica. Les vies aigües avall del TNC es van analitzar mitjançant seqüenciació d’ARN i es van confirmar per regulació de medicaments in vivo i in vitro. La seqüenciació de l’ARN monocel·lular (scRNA-seq) va analitzar la font cel·lular de TNC i es va confirmar per tinció d’immunofluorescència.

El TNC en lligaments i teixits finals de pacients amb SA i models animals està regulat de manera anormal i el TNC inhibeix significativament la formació de nou os al final. Les proves funcionals han demostrat que el TNC afavoreix la formació de nous ossos promovent la diferenciació de condròcits en el procés d’ossificació endocondral. En termes de mecanisme, el TNC inhibeix l'adhesió de l'ECM, cosa que condueix a l'activació de senyals de proteïnes relacionades amb l'hipopòtam / sí, augmentant així l'expressió dels gens del cartílag. La tinció de scRNA-seq i immunofluorescència va demostrar a més que al microambient de la inflamació terminal, el TNC és secretat principalment per fibroblasts de proteïna 1 específica per fibroblasts (FSP1) +.

Aquest estudi va trobar que el TNC estava anormalment regulat a l'alça en els lligaments i teixits d'entalpia en pacients amb AS i models animals. Els anticossos específics neutralitzants sistèmics o l'ablació del gen TNC poden inhibir significativament la formació d'ossos patològics de l'entalpia nova en models animals. Per tant, el TNC pot ser una part important de la formació d’ossos patològics nous. Discutir el paper del TNC en la formació d’os nou patològic i el seu mecanisme molecular pot proporcionar una base per revelar encara més el misteri de la rigidesa òssia axial i proporcionar una potencial direcció terapèutica per a la clínica.

Hi ha diversos tipus de formació òssia en AS, inclosa l’ossificació endocondral, l’ossificació membranosa i la metaplàsia semblant al cartílag, de les quals l’ossificació endocondral es considera la més important. En aquest procés, després de formar-se la plantilla de cartílag, es formarà nou os. Els condròcits es diferencien en condròcits hipertròfics, que després són substituïts per osteoblasts i transformats en os madur. En aquest estudi, es va trobar que la inhibició de la TNC pot retardar la formació de plantilla de cartílag, inhibint així la formació patològica de nous ossos. Aquesta troballa és coherent amb estudis anteriors, que demostren que el TNC té un paper clau en la formació del cartílag i la formació del cartílag. Els resultats mostren que la formació de cartílags mediada per TNC és essencial per a la formació posterior de nous ossos patològics.

La inhibició mediada pel TNC de l’adhesió de la matriu condueix a una disminució de la localització nuclear de YAP mitjançant l’activació de la via Hippo. Estudis previs han demostrat que YAP és un regulador negatiu de la condrogènesi. Aquest estudi va trobar que la desfosforilació i la localització nuclear de YAP inhibien significativament la condrogènesi in vitro. L’administració sistèmica de l’antagonista Hippo / YAP XMU-MP-1 pot inhibir significativament la formació de cartílags i la posterior formació patològica d’ossos nous. En resum, aquests resultats indiquen que en el microambient terminal, la deposició anormal de TNC juga un paper vital a l’hora d’afectar les propietats mecàniques de la matriu, que poden conduir a la inactivació de YAP, millorant així l’osteogènesi endocondral.

En aquest estudi, l’equip experimental va trobar que el TNC participa en la nova formació patològica òssia de l’AS, que es pot considerar com una forma especial de remodelació anormal dels teixits. Tanmateix, tot i que els resultats de la investigació aporten evidències que el TNC promou la formació d’ossos patològics nous mitjançant la regulació de les propietats biomecàniques de l’ECM i millora la formació del cartílag, tenint en compte el seu paper polifacètic en la regulació i la inflamació immunitàries, el TNC també pot estar implicat en els lligaments de l’AS. Té un paper important en la regulació del microambient o en el manteniment de la inflamació crònica. Serà molt significatiu continuar estudiant el paper d’aquesta molècula multifuncional (TNC) en la patogènesi de l’AS.

En resum, aquest experiment va trobar que la inflamació crònica del periost pot conduir a una deposició excessiva de TNC, que al seu torn afavoreix la diferenciació del cartílag i la formació d’os patològics nous inhibint l’adherència de l’ECM i activant la via de l’hipopòtam. La inhibició de l’expressió anormal de TNC pot ser una estratègia potencial per al tractament de la formació d’os ossos patològics nous en AS.