Investigació cel·lular: Desenvolupat una nova generació de prodrugs IL-15 d'alta eficiència i baixa toxicitat restringida per tumors

Cell Research va publicar en línia un article d'investigació amb la pro-citocina antitumoral IL-15 que reactiva la immunitat antitumoral amb toxicitat limitada, que va ser completat per Peng Hua, investigador de l'Institut de Biofísica, Acadèmia Xinesa de Ciències, i Fu Yangxin, professor del Centre Mèdic sud-oest de la Universitat de Texas. Investigació i desenvolupament d'una nova generació de prodrugs IL-15 d'alta eficiència i baixa toxicitat.

En l'actualitat, la majoria de la immunoteràpia tumoral se centra en el bloqueig de senyals immunosupressors o l'activació de senyals immunoestimuladors. No obstant això, la toxicitat greu relacionada amb el tractament i el mal control tumoral causat per la distribució dirigida no tumoral limiten l'aplicació clínica de la immunoteràpia. IL-2 és una citocina pleiotròpica que pot expandir els limfòcits T i les cèl·lules NK. IL-2 també pot activar limfòcits T immunosupressors (limfòcits T reguladors, Treg), induir la mort dels limfòcits T efètors (activació de la mort cel·lular induïda, AICD), estimular les cèl·lules endotelials vasculars i produir efectes secundaris greus, per la qual cosa no s'ha aplicat clínicament. En comparació amb IL-2, IL-15 té els següents avantatges en el tractament tumoral: IL-15 pot evitar la mort cel·lular induïda per l'activació i induir la producció i proliferació d'estat estacionari de limfòcits T de memòria més llarga; IL-15 no expandirà Augmenta les cèl·lules Treg; IL-15 no actua sobre cèl·lules endotelials vasculars per causar efectes secundaris sistèmics. Per tant, IL-15 és actualment una potencial citocina d'immunoteràpia tumoral. No obstant això, els receptors IL-15 s'expressen àmpliament en els teixits perifèrics, i l'administració d'injecció IL-15 pot causar efectes secundaris tòxics i limitar l'efecte terapèutic dels tumors. Basant-se en l'activitat immunomoduladora d'IL-15, els investigadors han dissenyat per primera vegada un prodrug antitumoral altament eficaç i baix tòxic. Els investigadors van connectar el domini extracel·lular d'IL-15Rβ a la N-terminal d'IL-15 a través d'un polipèptid de substrat de la proteasa-14 de matriu metàl·lica (que està molt expressada en teixits tumorals i baixa en teixits normals) per a la reversibilitat. Bloquejar l'activitat d'IL-15. Pro-IL-15 es troba en un estat tancat a la perifèria per evitar l'alliberament d'activitat i causar toxicitat; quan el fàrmac entra al teixit tumoral, la metal·loproteïnasa-14 altament expressada en el tumor digereix i trenca el segment de pèptid de connexió, allibera l'activitat d'IL-15 i activa la reacció d'immunitat antitumoral.

Pro-IL-15 redueix la toxicitat sistèmica bloquejant l'activació i expansió de cèl·lules NK perifèriques i limfòcits T, però conserva la capacitat antitumoral efectiva. L'efecte antitumoral de Pro-IL-15 depèn dels limfòcits T CD8+ i de la molècula efector IFN-γ inherentment present en el tumor. El tractament pro-IL-15 augmenta significativament els limfòcits T de cèl·lules mare TCF1+Tim-3-CD8+ en els teixits tumorals, i ajuda a superar la tolerància al bloqueig del punt de control immunològic (ICB). A més, en el model tumoral "fred" amb menys infiltració cel·lular immune com TUBO, pro-IL-15 combinat amb l'inhibidor de tirosina-cinasa (TKI) la teràpia dirigida produeix un efecte terapèutic antitumoral sinèrgic, el que indica que pro-IL-15 Ajuda a superar la resistència a la teràpia dirigida. Aquesta investigació resoldrà el problema dels grans efectes tòxics i secundaris que es troben en l'aplicació clínica de citocines, i té una importància guia important per superar la tolerància al tractament del bloqueig del punt de control immune i millorar l'eficàcia dels fàrmacs dirigits.