eprenetapopt + venetoclax + Azacitidina en el tractament de la leucèmia mieloide aguda (LMA) mutant TP53: una taxa de remissió completa del 37%.

Aprea Therapeutics va anunciar recentment que un assaig clínic de fase 1/2 que avalua eprenetapopt (APR-246) combinat ambvenetoclaxi azacitidina per al tractament de primera línia dels pacients amb leucèmia mieloide aguda (LMA) mutant TP53 van assolir el punt final primari especificat de taxa de resposta completa (CRR).

L'eprenetapopt és un fàrmac de petita molècula que s'ha demostrat que restaura la proteïna p53 mutada i inactivada a la conformació i la funció de p53 de tipus salvatge, la reactiva i indueix la mort cel·lular programada en cèl·lules cancerígenes humanes.

En els 30 pacients l’eficàcia dels quals es pot avaluar en el moment de l’anàlisi de dades, la CRR era del 37% i la taxa de resposta completa (CR / CRi) de remissió completa (CRi) amb recuperació incompleta d’hematologia de CR + era de 53 %. L'assaig va assolir el principal criteri final d'eficàcia de CRR, que es basa en el disseny de Simon&en dues etapes. En el moment de la intercepció de dades, encara hi ha 11 pacients que continuen rebent tractament i continuen fent un seguiment per seguretat i eficàcia.

La companyia té previst discutir el conjunt de dades amb la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units durant la segona meitat del 2021 i espera publicar les dades dels assaigs en futures conferències científiques o mèdiques.

Eyal Attar, MD, director mèdic d’Aprea Therapeutics, va dir:" Estem molt satisfets amb els resultats de la teràpia combinada de prerenetapot, venetoclax i azacitidina en aquesta població de LMA mutant TP53, molt difícil de tractar. Es tracta d’una greu necessitat mèdica no satisfeta. Població de pacients satisfets. Després que la FDA concedís recentment la Designació Fast Track (FTD) i la Designació de Medicaments Orfes (ODD), aquestes dades demostren encara més el potencial de l’eprenetapopt en el tractament de les malalties malignes mieloides."

Estructura molecular APR-426

La leucèmia mieloide aguda (LMA) és el tipus més freqüent de leucèmia en adults i té la major incidència en persones de 60 anys o més. La malaltia es caracteritza per una proliferació de glòbuls blancs anormals i immadurs, que afecta la producció de glòbuls normals. La LMA pot ser nova, pot ser secundària a la progressió d'altres malalties del sistema sanguini o pot ser causada per diferents tumors malignes previs tractats per quimioteràpia o radioteràpia. El pronòstic de la LMA secundària és pitjor que el de la nova LMA. Les mutacions TP53 s’associen amb un mal pronòstic general. Aproximadament el 20% dels pacients amb LMA recentment diagnosticats, més del 30% dels pacients amb LMA relacionats amb el tractament i el 70-80% dels pacients amb cariotips complexos tenen mutacions TP53.

El gen supressor de tumors p53 és el gen mutant més comú en tumors humans, ja que representa aproximadament el 50% dels tumors humans. Aquestes mutacions solen associar-se a una resistència als fàrmacs contra el càncer i a una pobra supervivència global i representen una gran necessitat mèdica no satisfeta en el tractament del càncer.

eprenetapopt (APR-246) és una molècula petita que pot restaurar l'activitat del mutant p53 i induir apoptosi. eprenetapopt és un profàrmac que es pot convertir en el compost actiu metilen quinuclidinona (MQ), que és un receptor de Michael que s’uneix al mutant p53 mitjançant la cisteïna i restaura la conformació i la funció de p53 de tipus salvatge. S'ha demostrat que l'eprenetapopt reactiva la proteïna p53 mutada i inactivada, induint així la mort programada de cèl·lules cancerígenes humanes.

eprenetapopt mecanisme d'acció

eprenetapopt ha observat activitat preclínica antitumoral en una varietat de càncers sòlids i càncers de sang, inclosa la síndrome mielodisplàsica (MDS), la leucèmia mieloide aguda (LMA) i el càncer d'ovari. A més, s’ha observat que l’eprenetapopt té un fort efecte sinèrgic amb els fàrmacs anticancerígenes tradicionals (com la quimioteràpia), així com amb els fàrmacs anticancerígenes basats en mecanismes més nous i els inhibidors del punt de control immuno-oncològic.

A més dels assajos preclínics, s’ha completat un projecte clínic de fase 1/2, que va confirmar que l’eprenetapopt té una bona resposta clínica de seguretat, biològica i confirmada en tumors malignes hematològics i tumors sòlids amb mutació del gen TP53. S'ha completat l'assaig clínic clau de fase 3 d'eprenetapopt combinat amb AZA per al tractament de primera línia de MD53 mutant TP53, però no s'ha assolit el punt final estadístic principal de la taxa de remissió completa. Actualment, s’estan realitzant altres assajos clínics d’eprenetapopt per al tractament de malignitats hematològiques i tumors sòlids.

Als Estats Units, la FDA ha concedit la designació de fàrmacs avançats per eprenetapopt (BTD), la designació de fàrmacs orfes (ODD) i la designació de via ràpida (FTD) per al tractament de MDS. A més, la FDA també va concedir eprenetapopt ODD i FTD per al tractament de la LMA. A Europa, l'Agència Europea del Medicament (EMA) també ha concedit a eprenetapopt la designació de medicament orfe per al tractament de les SMA i la LMA.

A més de l’eprenetapopt, Aprea també té un fàrmac APR-548, que és una nova generació de reactivador de p53 de molècula petita, que mostra una alta biodisponibilitat oral en línies cel·lulars de càncer mutant TP53 i que té una eficàcia millorada en comparació amb eprenetapopt. És eficaç i va mostrar inhibició del creixement del tumor in vivo després de l’administració oral a ratolins portadors de tumors.