Inhibidor derazantinib en el tractament del collangiocarcinoma intraèptic (iCCA): la taxa de control de malalties és del 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, soci de Sinovant Sciences, va anunciar recentment les últimes dades de remissió de la cohort 1 de l'estudi FIDES-01 del fàrmac anticancerínic derazantinib per al tractament del collangiocarcinoma. En aquesta cohort, s'estan avaluant pacients amb collangiocarcinoma intrahepacàtic (iCCA) del gen FGFR2 per a l'efecte antitumoral del derazantinib. Les dades d'eficàcia positiva d'aquesta cohort van confirmar encara més la prova clínica de desrazantinib com a monoteràpia per a iCCA.

Derazantinib és un inhibidor oral pan-FGFR (receptor del factor de creixement de fibroblasts) que actualment s'està desenvolupant per tractar iCCA i altres tipus tumorals amb alta freqüència de mutacions FGFR.

Segons l'anunci emès per Lunsheng Pharmaceutical, l'aplicació d'assaigs clínics (CTA) de derazantinib a la Xina va ser aprovada oficialment a finals d'abril de 2019, permetent el tractament de la fusió del gen FGFR2 positiu i almenys el tractament sistèmic de primera línia va fallar els assaigs clínics registrats de col·llangiocarcinoma intrapàtic (ICCA) no reparables o avançats. A nivell mundial, la Xina és un dels països amb més incidència d'ICCA.

Els resultats de primera línia de la cohort 1 de l'estudi es van anunciar a principis de febrer de 2021. Ja s'ha completat l'última anàlisi basada en la retallada de dades a l'abril de 2021, mostrant que la taxa de resposta objectiva (ORR) va augmentar del 20,4% al 21,4%, la taxa de control de malalties (DCR) va augmentar del 72,8% al 74,8%, i la supervivència mitjana lliure de progressió (PFS) va augmentar de 6,6 mesos a 7,8 mesos, la qual cosa dóna suport a l'eficàcia clínicament rellevant de la monoteràpia derazantinib en aquesta indicació. En aquesta cohort, el derazantinib és segur i té una baixa incidència d'efectes secundaris de la retina, estomatitis, síndrome del peu de la mà i toxicitat de les ungles.

En l'actualitat, la cohort 2 també ha fet un bon progrés. La cohort va inscriure pacients amb iCCA amb mutació o amplificació del gen FGFR2, que ha arribat al voltant del 50% de l'objectiu d'inscripció. Els resultats finals d'aquesta cohort s'anunciaran el primer semestre de 2022.

Marc Engelhardt, director mèdic de Basilea, va dir: "Estem molt satisfets amb els resultats més madurs de la primera cohort de pacients totalment inscrita (cohort 1) en l'estudi FIDES-01. La supervivència lliure de progressió (PFS) de 7,8 mesos és que els inhibidors de la FGFR es troben dins del límit superior del PFS reportat en aquesta població de pacients. A més, derazantinib és segur. En general, aquests resultats emfatitzen els beneficis i riscos beneficiosos de la derazantinib com a monoteràpia per al collangiocarcinoma".

Estructura molecular del derazantinib (font d'imatge: Wikipedia)

Derazantinib va ser desenvolupat per ArQule, i Basilea va obtenir una llicència per derazantinib d'ArQule a l'abril de 2018. Als Estats Units i a la Unió Europea, derazantinib ha rebut la designació de medicament orfe per al tractament de la ICCA.

Derazantinib és un potent inhibidor de molècules petites orals de la família de la fGFR quinasa, que té una forta activitat en FGFR1, 2 i 3. Per tant, el fàrmac s'anomena inhibidor de la cinasa pan-FGFR (pan-FGFR). La fGFR quinasa és un factor clau de la proliferació cel·lular, la diferenciació i la migració. Els canvis en la FGFR, com la fusió gènica, la sobreexpressió o la mutació, s'han identificat com a dianes terapèutiques potencialment importants per a diversos càncers, incloent collangiocarcinoma intrahàrtic (iCCA), càncer d'urotelial (bufeta), càncer de mama, càncer gàstric i càncer de pulmó.

La literatura científica actual mostra que els canvis en la FGFR ocorren en un 5%-30% d'aquests càncers. A més, el derazantinib pot inhibir el factor estimulant de la colònia 1 receptor quinasa (CSF1R). El senyal mediat per CSF1R és molt important per mantenir macròfags que promouen els tumors, per la qual cosa s'ha identificat com un objectiu potencial de fàrmacs anticancerígens. A més, les dades preclínics mostren que el bloqueig de la CSF1R pot fer que els tumors siguin més sensibles a la immunoteràpia del punt de control de les cèl·lules T, inclosa la immunoteràpia de punt de control dirigida a PD-L1/PD-1.

El collangiocarcinoma (CCA) és la malignitat biliar més comuna i la segona malignitat hepàtica més comuna després del carcinoma hepatocel·lular (HCC). Segons la ubicació anatòmica, la CCA es divideix en intrahèptic (iCCA), perihàptic (pCCA) i extrahèptic (eCCA). L'iCCA s'origina a partir del sistema de conductes biliars intrapàtics i forma una massa intrapàtica. L'iCCA és un càncer agressiu. La taxa mitjana de supervivència a 5 anys dels pacients diagnosticats amb malaltia primerenca és només del 15%.

Actualment, Basilea es troba en un estudi global de registre (NCT03230318) per avaluar derazantinib com un tractament de segona línia per als pacients amb ICCA positius de fusió FGFR2. A més, la companyia també està avaluant derazantinib per al tractament del càncer d'urotheli avançat (UC) i el càncer gàstric avançat amb gens FGFR anormals.