Maralixibat sol·licitud de la UE per a la llista: tractament del pruïja colestàtic associat a la síndrome d'Alagille!

Mirum Pharma és una empresa biofarmacèutica dedicada a desenvolupar teràpies innovadores per tractar malalties hepàtiques. Recentment, la companyia va anunciar que ha presentat una sol·licitud d'autorització de comercialització (MAA) per al maralixibat, un inhibidor oral apical del transportador d'àcids biliars dependents de sodi (ASBT), a l'Agència Europea de Medicaments (EMA) per al tractament del pruïja colestàtica d'Alagille en pacients amb síndrome ALGS. Mentre presentava la sol·licitud d'indicació ALGS, Mirum va retirar el MAA de maralixibat per al tractament de la colestasi intrahepàtica familiar progressiva tipus 2 (PFIC2) i té previst tornar-lo a presentar després d'obtenir els resultats de l'estudi MARCH-PFIC de fase 3 en curs. La investigació està avaluant una gamma més àmplia de subtipus de PFIC i dosis més altes de maralixibat.

Pel que fa a la regulació dels EUA, el març d'aquest any, la FDA va acceptar la nova sol·licitud de fàrmacs (NDA) de maralixibat i va concedir una revisió prioritària per al tractament del pruïs colestàtic en pacients amb ALGS ≥1 any d'edat. La FDA ha designat la&de la NDA quot;Llei de tarifes d'usuari de medicaments amb recepta" (PDUFA) com a data objectiu el 29 de setembre de 2021. Anteriorment, la FDA havia concedit la designació de malaltia pediàtrica rara (RPDD) i la designació de medicaments innovadors (BTD) per al maralixibat.

L'ALGS és una malaltia hepàtica rara i actualment no hi ha cap tractament reconegut, per la qual cosa hi ha una necessitat mèdica important i urgent no satisfeta. Maralixibat té el potencial d'aportar la primera opció de tractament farmacològic a aquesta malaltia devastadora i proporcionarà un pla de tractament significatiu que, finalment, reduirà la necessitat de trasplantament de fetge.

El maralixibat MAA consisteix en un estudi ICÒNIC a llarg termini per al tractament de pacients amb ALGS. L'estudi va demostrar que després de rebre el tractament amb maralixibat, la picor va millorar significativament (p< 0,0001)="" i="" altres="" marcadors="" de="" malaltia="" hepàtica="" colestàsica="" van="" millorar.="" les="" dades="" de="" l'estudi="" iconic="" estan="" recolzades="" per="" una="" nova="" anàlisi="" que="" va="" incloure="" una="" cohort="" de="" pacients="" algs="" (n="84)" tractats="" amb="" maralixibat="" i="" comparats="" amb="" un="" grup="" control="" d'història="" natural.="" la="" taxa="" de="" supervivència="" sense="" esdeveniments="" als="" 6="" anys="" va="" ser.="" hi="" va="" haver="" una="" millora="" estadísticament="" significativa="">< 0,0001),="" i="" l'esdeveniment="" es="" va="" definir="" com="" a="" cirurgia="" de="" derivació="" biliar,="" trasplantament="" hepàtic,="" descompensació="" hepàtica="" (ascites="" que="" requereixen="" tractament="" o="" hemorràgia="" per="" varices)="" o="">

Chris Peetz, president i conseller delegat de Mirum, va dir: "Les dades de supervivència sense esdeveniments de 6 anys, juntament amb les dades de recerca ICONIC publicades anteriorment, proporcionen un catalitzador per accelerar la presentació d'ALGS. Hem de proporcionar amb urgència el maralixibat als pacients el més aviat possible a causa del llançament del fàrmac. Aportarà un canvi important en les opcions de tractament per als pacients amb aquesta malaltia hepàtica tossuda i rara. La recent anàlisi a llarg termini ens permet fer aquest pas important en ALGS. Tenim previst presentar maralixibat després de completar l'estudi MARCH-PFIC de la Fase 3. S'utilitza per a aplicacions normatives per a tots els subtipus de PFIC."

Maralixibat mecanisme d'acció i estructura química

La síndrome d'Alagille (ALGS) és una malaltia genètica poc freqüent. Els conductes biliars són anormalment estrets, deformats i reduïts en nombre, donant lloc a l'acumulació de bilis al fetge, que finalment es converteix en una malaltia hepàtica. S'estima que la incidència d'ALGS és d'un cas per cada 30.000 persones. En pacients amb ALGS, diversos sistemes d'òrgans poden veure's afectats per mutacions, com ara el fetge, el cor, els ronyons i el sistema nerviós central.

L'acumulació d'àcids biliars impedeix que el fetge funcioni correctament per eliminar els productes de rebuig a la sang. Segons informes recents, entre el 60% i el 75% dels pacients amb ALGS reben un trasplantament hepàtic abans de convertir-se en adults. Els signes i símptomes causats pel dany hepàtic ALGS poden incloure icterícia (color groc de la pell), xantoma (que deforma els dipòsits de colesterol sota la pell) i picor. El pruïja que pateixen els pacients amb ALGS és la més greu de totes les malalties hepàtiques cròniques i es produeix als tres anys en la majoria dels nens afectats.

Maralixibat és un fàrmac nou, d'absorció mínima i administrat per via oral en desenvolupament. S'estan avaluant diverses malalties hepàtiques colestàtiques rares. El maralixibat inhibeix el transportador apical d'àcids biliars depenent del sodi (ASBT), que fa que s'excretin més àcids biliars a les femtes, donant lloc a una disminució dels nivells d'àcids biliars sistèmics, reduint així el dany hepàtic mediat per l'àcid biliar i els efectes i complicacions relacionats. .

Fins ara, més de 1.600 pacients han rebut tractament amb maralixibat, inclosos més de 120 nens que han rebut maralixibat per ALGS i colèstasi intrahepàtica familiar progressiva (PFIC). A l'assaig clínic de fase 2b ALGS anomenat ICONIC, en comparació amb pacients que prenien placebo, els pacients que prenien maralixibat van reduir significativament l'àcid biliar i la picor, van reduir els xantomes i van accelerar el creixement a llarg termini. En un estudi PFIC de fase 2, en un subconjunt de defectes BSEP definits genèticament (PFIC2, colestasi intrahepàtica familiar progressiva tipus 2), els pacients van mostrar una resposta al tractament amb maralixibat sense augment de la supervivència del trasplantament.

Anteriorment, la FDA ha atorgat la designació de fàrmac innovador (BTD) de maralixibat per al tractament del pruïja en pacients amb ALGS ≥ 1 any i per al tractament de PFIC2. Al llarg de l'estudi, el maralixibat va ser generalment ben tolerat i els esdeveniments adversos més freqüents relacionats amb el tractament van ser la diarrea i el dolor abdominal. maralixibat ha estat àmpliament estudiat i la seva base de dades de seguretat representa la base de dades més gran d'inhibidors de l'ASBT. Fins que s'aprovi el maralixibat i es pugui utilitzar amb recepta, els pacients amb ALGS poden rebre tractament amb maralixibat mitjançant el programa d'accés ampliat de Mirum'.