《Natura》: es revela la causa clau de l'esgotament de les cèl·lules t en la teràpia automàtica, que s'espera que ataquin encara més els tumors sòlids

Des del seu naixement, la teràpia amb cèl·lules T amb receptor d’antígens quimèrics (CAR) ha tingut un gran èxit en el tractament del càncer de sang. Tot i això, el seu desenvolupament en el camp dels tumors sòlids és limitat a causa de l'esgotament de les cèl·lules T. Però ara, les darreres investigacions realitzades per investigadors de l'Escola de Medicina de la Universitat de Stanford troben que el defecte funcional del c-Jun (un gen que augmenta l'expressió de proteïna relacionada amb l'activació de les cèl·lules T) és el motiu clau de l'esgotament de les cèl·lules T i la supervivència. el temps de ratolins de leucèmia tractats amb cèl·lules t car-modificades és més llarg que el de les cèl·lules t convencionals. A més, l'expressió de c-Jun en cèl·lules t-car també pot reduir la càrrega del tumor i allargar la vida dels ratolins d'osteosarcom. S'han publicat articles rellevants en línia a la millor revista de metges Nature.

La teràpia CAR-T mitjançant l’enginyeria genètica de les cèl·lules T immunes pròpies dels pacients, insereix el receptor de l’antigen quimèric (CAR) per reconèixer l’antigen de les cèl·lules canceroses, de manera que tingui la capacitat d’atacar les cèl·lules canceroses i, després, la infusió als pacients per generar resposta immune. , elimina el càncer. L’esgotament de les cèl·lules T es refereix al fet que les cèl·lules CAR-T en el microambient tumoral esdevindran poc resposta, inhibiran cada cop més receptors i perdran la seva funció efectiva sota l’estimulació d’antígens persistents. Tot i això, encara no es coneix el mecanisme clau de la fallada de les cèl·lules T. Quins és l'efecte de l'esgotament de les cèl·lules T en el cos? És possible suprimir aquest esgotament?

Marcadors moleculars d'esgotament de cèl·lules T

Tenint en compte aquestes preguntes, els investigadors estan explorant una tecnologia anomenada ATAC SEQ que pot identificar àrees del genoma on els circuits reguladors estan sobreexpressats o no expressats. Quan s'utilitza aquesta tecnologia per comparar i analitzar els genomes de ratolins sans i ratolins d'esgotament de cèl·lules T, és segur que hi ha diferències significatives en alguns patrons d'expressió gènica: les cèl·lules T esgotades mostren el desequilibri de l'activitat d'expressió de cèl·lules T. La raó clau d’aquest fenomen és que el gen principal que regula el nivell proteic de les cèl·lules condueix a l’augment de la proteïna que inhibeix la seva activitat, que és c-Jun.

Quan els investigadors van expressar el gen per modificar les cèl·lules CAR-T per restablir l’equilibri, van comprovar que fins i tot en condicions normals, aquestes cèl·lules podrien romandre actives i proliferar al laboratori. El temps de supervivència dels ratolins de leucèmia tractats amb cèl·lules CAR-T modificades va ser més llarg que el dels ratolins de leucèmia tractats amb cèl·lules t-convencionals. Es va trobar que les cèl·lules t car-t que expressen c-Jun també podrien reduir la càrrega del tumor i allargar la vida dels ratolins d’osteosarcom.

La sobreexpressió de c-Jun millora la funció de les cèl·lules T CAR fallades.

Aquest estudi va revelar la raó clau de l'esgotament de les cèl·lules T en la teràpia amb cèl·lules t, va proporcionar una base teòrica per a la millora de la teràpia i va explorar encara més el potencial de les cèl·lules t-car en els tumors sòlids. L’estudi s’ha realitzat en ratolins amb leucèmies humanes i cèl·lules canceroses d’os. Els investigadors tenen previst iniciar assajos clínics a pacients de leucèmia en els propers 18 mesos i, finalment, ampliar l’abast de l’assaig al càncer sòlid, esperem les bones notícies.