Últimes dades de Pfizer PF-06939926: expressió estable de proteïnes, millora de la durada de la funció muscular

Pfizer va publicar recentment les darreres dades clíniques de l'assaig clínic de Phase Ib de la teràpia gènica amb distrofia muscular Duchenne (DMD) en la reunió virtual de la reunió anual de la American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Les dades preliminars de 9 nois de DMD ambulatoris indiquen que la teràpia d’infusió intravenosa PF-06939926 té una bona seguretat, fomentant l’eficàcia i els esdeveniments de seguretat manejables.

En termes de efectes múltiples relacionats amb l'eficàcia mesurats al punt de temps de dotze mesos després de la infusió, el tractament amb PF-06939926 va mostrar millores duradores i estadísticament significatives, inclosos els nivells d'expressió sostinguts de mini-distrofina, la puntuació de Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA). millorat, que és un mètode provat per mesurar la funció muscular.

La DMD és una malaltia devastadora i mortal relacionada amb la X causada per mutacions en el gen que codifica la distrofina, necessària per mantenir l'estabilitat i la funció de la membrana muscular.&pacients amb DMD # 39; La degeneració muscular es deteriora gradualment amb l’edat i necessiten assistència de cadira de rodes en la seva adolescència. Malauradament, aquests pacients solen morir de malaltia als seus vint anys. Es calcula que hi ha aproximadament 10, 000 a 12, 000 pacients amb DMD als Estats Units.

El doctor Seng Cheng, director científic de la Unitat de Recerca de Malalties Rares de Pfizer, va dir: Quota de GG; Basant-nos en els encoratjadors dades d'eficàcia preliminar i en els esdeveniments de seguretat controlables observats en l'estudi de la Fase Ib, creiem que podríem aportar un potencial per als nois amb DMD. teràpia La DMD és una malaltia devastadora i amb necessitats mèdiques importants que no es compleixen. Avancem el projecte de la Fase III tan aviat com sigui possible. Després de l’aprovació reglamentària, tenim previst començar el tractament de pacients amb DMD a l’assaig de Fase III a la segona meitat de 2020. El nostre projecte té el potencial d’esdevenir el primer assaig de fase III de la teràpia gènica DMD mitjançant un procés de fabricació a escala comercial. Si el projecte té un èxit, es preveu que aquesta capacitat de producció ens ajudi a portar aquest medicament als pacients després de l’aprovació reglamentària."

La distròfia muscular de Duchenne (DMD) és una malaltia genètica greu caracteritzada per degeneració muscular i debilitat progressiva. Els símptomes solen aparèixer ben aviat en nens de 3-5 anys. Aquesta malaltia afecta principalment els nois. La debilitat muscular pot començar tan aviat com 3 anys, afectant primer els músculs dels malucs, la pelvis, les cuixes i les espatlles, i després afectant els músculs esquelètics dels braços, les cames i el tors. En l’adolescència, els pacients solen perdre la capacitat de caminar, i el cor i els músculs respiratoris es veuen afectats, aconseguint finalment una mort prematura. La DMD és la distròfia muscular més comuna al món, la DMD es produeix a 1 en 3500-5000 naixements vius.

El primer noi DMD que va rebre tractament pf-06939926

Font de la imatge: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 és una càpsida de virus recombinant adeno-associada al tipus de virus 9 (AAV 9) que porta una versió truncada o escurçada de el gen de la distrofina humana (mini distrofina) controlat per un promotor específic del múscul humà. Com que la càpsida AAV 9 té un potencial per orientar el teixit muscular, es va escollir com a portadora.

A 2018, Pfizer va llançar un estudi de dosis multi-centre, obert, no aleatori, amb escales obertes, no aleatoris, d’infusió intravenosa única de PF-06939926. L’objectiu d’aquest estudi és avaluar la seguretat i la tolerabilitat de la PF-06939926. Altres objectius són l'expressió i la distribució de proteïnes de distròfia muscular i l'avaluació de la força, la qualitat i la funció dels músculs.

Les dades proporcionades en aquesta reunió virtual ASGCT van incloure els resultats d'un estudi de 9 nois ambulatoris amb DMD d'entre 6 i 12 anys (edat mitjana: 8 anys). D’aquests 9 pacients, 3 van rebre 1 E 14 genoma vectorial / kg de pes corporal (vg / kg) (considerat com a dosi baixa) com a única infusió intravenosa de PF-06939926 i l'altre 6 van rebre 3 E 14 vg / kg (es considera que són dosis altes) Infusió intravenosa única.

Resultats previs de seguretat:

L’objectiu primordial de l’estudi Ib de fase va ser avaluar la seguretat i la tolerabilitat dels nois ambulatoris DMD en un 12 mesos després del tractament amb PF-06939926. A partir de les dades fins a la data, els esdeveniments adversos més habituals que se sospitava estar relacionats amb PF-06939926 (AE, que es van presentar en> 40% dels pacients) inclouen vòmits, nàusees, disminució de la gana i febre. No hi ha proves de proteïnes antidistròfia clínicament rellevants ni de funció hepàtica anormal tal com es defineix en el règim diari de glucocorticoides.

Dels 9 pacients, 3 esdeveniments adversos greus (SAE) es van reportar en els primers 14 dies després de la dosificació, que era 1 SAE més que Pfizer&# {{4 }}; s actualització prèvia. És important destacar que totes les SAE es van resoldre completament i tots els pacients van funcionar bé durant la darrera visita clínica. El primer cas d’insuficiència respiratòria aguda greu va incloure vòmits persistents que condueixen a la deshidratació, que requereixen antiemètics intravenosos i suplementació de líquids. El segon cas de SAE consisteix en ferides renals agudes amb l’activació del complement hemolític hemolític (aHUS) atípic, que requereix hemodiàlisi i tractament amb eculizumab. El cas més recent de SAE és la trombocitopènia i l’activació del complement aHUS, que requereix transfusió de plaquetes i teràpia amb eculizumab. A partir d’observacions de seguretat durant el procés d’investigació, Pfizer va revisar el protocol de recerca clínica i va incloure més sistemes de control i control, que van ajudar a la intervenció i remissió ràpides en el tercer SAE.

Resultats de finalitats secundàries i exploratòries

Els objectius secundaris dels estudis clínics inclouen la cromatografia líquida-espectrometria de masses (LCMS) per mesurar la concentració de proteïnes de la distrofina i la immunofluorescència per mesurar la distribució en les fibres musculars.

(1) Concentració de la proteïna distrofina

En quota sana o GG; quot normal de GG; músculs o músculs sense malalties conegudes, la concentració de distrofina varia molt entre les mostres i els individus, i actualment no hi ha cap estàndard del sector per definir GG; normal" nivells. Històricament, la concentració de proteïna de la distrofina ha estat mesurada per Western Blot. Tot i això, a causa de les limitacions d’aquest mètode, Pfizer va utilitzar la seva experiència interna en quantificació de proteïnes de l’espectrometria de masses d’immunoafinitat per desenvolupar un mètode de detecció propietari per mesurar la concentració de proteïnes de distròfia muscular amb un ampli rang dinàmic i baixa variabilitat. Aquest nou mètode d'anàlisi LCMS és un mètode d'anàlisi de cromatografia líquida-tàndem de massa en tàndem (IA-LCMS / MS) enriquida en anticossos anti-pèptid que ha estat verificat per Pfizer en espècies preclíniques i teixits humans, i discuteix amb els aliments i medicaments dels EUA. Administració (FDA).

Mitjançant l'anàlisi LCMS, es van establir concentracions normals de proteïnes de la distrofina per comparar els pacients' resultats final secundari. Aquests continguts de GG; quot normal de GG; Els nivells de referència es basen en biòpsies musculars esquelètiques de mostres de 60 nens' s A l'assaig Ib de fase, els nous resultats de la biòpsia muscular oberta de bíceps en 3 pacients de la cohort de dosis baixes van demostrar que el percentatge mitjà de proteïna muscular distròfia normal a 2 mesos era {{{{ 13}}}}. 0%. A la cohort de dosis elevades, el percentatge mitjà de proteïna distròfia muscular normal a 12 mesos en 3 pacients amb dades de 12 mesos va ser 51. 6%. Hi va haver diferències significatives entre els dos grups abans i després del tractament (p< 0.="" 005="" [n="9]" als="" 2="" mesos,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" als="" 12="" mesos).="" l'augment="" dels="" nivells="" de="" distrofina="" observats="" als="" 2="" mesos="" va="" persistir="" generalment="" als="" 12="" mesos="" i="" els="" 5="" de="" 6="" nois="" van="" mostrar="" concentracions="" de="" proteïnes="" de="" distròfia="" micromuscular="" entre="" el="" 2="" mes="" i="" 12="" punts="" horaris="" del="" mes="">

(2) Distribució de proteïnes de distròfia muscular

Nous resultats d'una biòpsia muscular oberta de dos nivells de dosis de bíceps mitjançant una plataforma digital actualitzada, i anàlisi mitjançant un nou algoritme d'imatge quantitativa que mostra la immunofluorescència de la proteïna de la distrofina per expressar les fibres musculars de la distrofina. Entre els 3 pacients del grup de dosis baixes, el percentatge mitjà de fibres positives era {{{{6}}}}. 5% a {{4 }} mesos i 21. {{6}}}% a 1 {{6}} mesos. Entre els 6 pacients del grup de dosis altes, el percentatge mitjà de fibres positives als {{4}} mesos va ser de 48. 4%. En el grup de dosis altes, 3 pacients amb 1 {{6}} - les dades del mes tenien un percentatge mitjà de fibres positives a 1 {{6}} mesos de {{3 }} 0. 6%.

(3) Avaluació funcional

En aquest estudi, l’avaluació funcional es considera exploratòria, ja que el nombre de pacients previstos en l’estudi de marca oberta és reduït i hi ha risc de parcialitat. Tot i això, els resultats preliminars de l'Escala d'avaluació de la funció del moviment Polaris (NSAA) es van obtenir per a 6 pacients que van ser seguits durant almenys 1 any, dels quals 3 pacients van rebre dosis baixes de PF. 06939926 i 3 pacients van rebre dosis elevades de PF-06939926. Tot i que la puntuació inicial de la NSAA de la història natural és variable, la puntuació dels pacients amb DMD majors de 6 anys d'edat sol ser estable o decreixent, i la taxa de progressió està relacionada amb l'edat i la funció basals. La base de dades britànica d’història natural (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​informa d’aquest model. En comparació amb les puntuacions del grup de control extern independent, els pacients de l'estudi Pfizer Phase Ib van tenir una millora funcional significativa en la puntuació de la NSAA des del nivell inicial després d'un any; el grup de control extern extern prové dels assajos clínics anteriors recents que van implicar nois amb DMD especialment en funció de l’edat, el pes i la funció (dades específiques: la puntuació total de la NSAA mediana del grup placebo extern va disminuir 4 punts [N= 61], mentre que la puntuació total dels pacients amb estadi Ib va millorar en 3. 5 punts [N= 6], p=0. 003).

Una segona anàlisi exploratòria amb RMN va demostrar que el contingut de greix de cuixa dels nois que van rebre tractament amb dosis elevades 12 mesos després del tractament va disminuir. Els nens amb DMD solen presentar pèrdua gradual de contractilitat o múscul magre i se substitueixen per greix i teixit fibrós. En aquest estudi, els nois del grup de tractament amb dosis elevades havien reduït els nivells de greix en comparació amb el grup placebo extern, cosa que suggereix que la teràpia gènica pot millorar la qualitat de la fibra muscular i la qualitat d’aquests nois. No es va observar una disminució del contingut en greixos en el grup de dosis baixes.

Seng Cheng, director científic de la Unitat de Recerca de Malalties Rares de Pfizer, va dir: "Junts, creiem que aquestes dades donen suport a la visió que el tractament amb 3 E 14 vg / kg a PF-06939926 pot donar lloc a l'expressió de nivells potencialment terapèutics de proteïnes distròfiques musculars minúscules, cosa que es pot traduir en una millora mesurable en la funció muscular i la salut dels pacients amb DMD. També volem agrair a tots els pacients, a les seves famílies, a investigadors, a investigadors, a altres clínics i a organitzacions d’advocacia per la seva ajuda en la promoció de la distròfia muscular de Duchenne Entusiasme, experiència i aportació en investigació clínica i infermeria a la comunitat.