L'inhibidor CD73 AB680 {{2}} quimioteràpia therapy la teràpia anti-PD-1 té un fort efecte

Arcus Biosciences és una empresa biofarmacèutica centrada en l’oncologia, dedicada a crear les millors teràpies anticancerígenes de la seva classe. Recentment, l’empresa va anunciar en el Symposium sobre el càncer gastrointestinal (ASCO GI) de la Societat Americana d’Oncologia Clínica (2021) les dades preliminars de la part de l’escalada de la dosi ARC-8 del tractament AB680 del càncer de pàncrees metastàtic Fase I / Ib.

AB680 és el primer inhibidor del CD73 de molècula petita que entra a la clínica. Les dades mostren que fins ara, en les primeres quatre cohorts de tractament de la part d’escalada de la dosi de l’estudi ARC-8: la taxa de resposta objectiva (ORR) del tractament amb AB680 és de 41 %, que mostra superioritat en comparació amb l’atenció estàndard actual. pla. (Per als resultats, vegeu: ARC-8: Estudi de fase 1 / 1b per avaluar la seguretat i la tolerabilitat de AB680 {{10}} quimioteràpia + Zimberelimab (AB122) en pacients amb adenocarcinoma pancreàtic metastàtic naïf en tractament)

AB680 (Font de la imatge: tsbiochem.com)

AB680 és un inhibidor CD73 de molècula petita súper potent i selectiu, dissenyat per proporcionar diferents beneficis dels anticossos monoclonals, com una inhibició més forta de l’activitat enzimàtica CD73 (soluble i lligada a les cèl·lules) i una penetració tumoral més profunda. El CD73 és el principal enzim que produeix adenosina immunosupressora al microentorn tumoral. Pot convertir l’adenosina monofosfat (AMP) en adenosina, formant així immunosupressió al microentorn tumoral. L’alta expressió de CD73 s’associa amb un pronòstic significativament més deficient per a molts tipus de tumors, inclòs el càncer de pàncrees.

Mitjançant l’eliminació efectiva de l’adenosina derivada del CD73, AB680 pot millorar l’eficàcia dels tractaments que s’espera que causin una resposta immune contra el càncer (per exemple, règims de quimioteràpia basats en platí basats en teràpia combinada / no combinada anti-PD-1). AB680 ha demostrat una bona seguretat i una vida mitjana llarga en un estudi de voluntaris sans. Actualment, AB680 està sotmès a un estudi de fase I / Ib per al tractament de primera línia del càncer de pàncrees metastàtic.

ARC-8 és un assaig clínic de fase I / Ib multicèntric obert que avalua AB680 en combinació amb nab-paclitaxel i gemcitabina (NP / Gem) i zimberelimab (AB122, anticòs anti-PD-1) per a la seguretat del pàncrees metastàtic i activitat clínica del tractament de primera línia per a pacients amb adenocarcinoma ductal (PDAC).

Resultats preliminars de seguretat (DCO segur a partir de l’11 de novembre de 2020): 19 pacients van rebre AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, l’interval de dosi d’AB680 era de 25-100 mg, administrat una vegada cada 2 setmanes.

En les quatre cohorts d'augment de dosi, no es va observar cap toxicitat additiva significativa de AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimab que superés la combinació NP / Gem+anti-PD-1 esperada. Es va produir una toxicitat limitant la dosi (hepatitis autoimmune de grau 2) a la cohort AB680 de 50 mg; l'esdeveniment es va resoldre completament amb teràpia amb esteroides i el pacient va reprendre el tractament de l'estudi, inclosa la immunoteràpia, sense esdeveniments autoimmunes posteriors. Les reaccions adverses (AE) més freqüents del tractament van ser fatiga (68 %), anèmia (53 %), pèrdua de cabell (42 %), diarrea (42 %) i disminució del recompte de neutròfils (42 %). Aquests resultats són molt similars als resultats esperats d’utilitzar només NP / Gem. Des del DCO segur, no s’ha informat de cap altra toxicitat limitant la dosi.

Resultats preliminars d’eficàcia (DCO d’eficàcia al 9 de desembre de 2020): dels 19 pacients inscrits a la part d’escalada de dosis de fase I, es pot avaluar l’eficàcia de 17 pacients i 16 d’ells segueixen rebent tractament en el moment de l’avaluació de l’eficàcia.

Les dades van mostrar que el 88% (n=15/17) dels pacients van experimentar almenys alguna reducció de lesions. En totes les cohorts d'augment de la dosi, es va observar que la ORR de la teràpia combinada AB680 era del 41% (7/17) i un pacient va aconseguir la remissió completa (CR). Per als pacients tractats durant més de 16 setmanes, la taxa de control de la malaltia (DCR) de la teràpia combinada AB680 va ser del 85% (n=11/13). El benefici del tractament sembla ser de llarga durada: entre els pacients avaluables de les primeres 3 cohorts d’escalada de la dosi, 10 de 12 (83%) van continuar rebent tractament, amb un temps mitjà de tractament de 180 dies.

Pel que fa al càncer de pàncrees, l’últim fàrmac aprovat per al tractament de primera línia del càncer de pàncrees metastàtic és Abraxane (nab-paclitaxel). Com s’indica a l’etiqueta de Abraxane i gemcitabina aprovats per la FDA dels Estats Units per al tractament de primera línia del càncer de pàncrees metastàtic: l’ORR per a l’estudi de fase 3 de registre va ser del 23% i el DCR del 48% (GG gt; 16 setmanes).

Bill Grossman, MD, director mèdic d’Arcus, va dir:" Basant-se en els resultats obtinguts fins ara, la dosi de 100 mg d’AB680 s’ha seleccionat cada 2 setmanes com a dosi per a la part ampliada de la fase 1b de l’assaig. Tenint en compte que fins ara s’ha afegit AB680 a la quimioteràpia i la teràpia anti-PD-1. La toxicitat observada no ha augmentat i també estem avaluant una dosi de 125 mg cada 2 setmanes en una cohort. Creiem que AB680 té el potencial de representar el primer avanç significatiu en el tractament del càncer de pàncrees des que es va aprovar Abraxane el 2013."