La FDA dels EUA aprova l'inhibidor de RET Gavreto per al tractament del càncer de pulmó ret fusion-positiu

El soci de CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines ha anunciat recentment que l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) ha aprovat un fàrmac oncològic de precisió, inhibidor de la cinasa RET Gavreto (pralsetinib), per al tractament de ret fusió-positiu confirmat pel mètode de prova aprovat per la FDA De pacients adults amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites metastàtiques (NSCLC).

El mateix dia, la FDA també va acceptar la Nova Aplicació de Fàrmacs (NDA) de Gavreto per al tractament del carcinoma de tiroide medul·lant RET-mutant (MTC) i el càncer de tiroide de fusió RET positiu, que serà revisat a través del projecte pilot de revisió d'oncologia en temps real (RTOR). La FDA ha concedit aquesta revisió priori prioritat nda, i la data objectiu de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) és el 28 de febrer de 2021.

Val la pena esmentar que Gavreto és l'única teràpia dirigida a RET que es pren per via oral un cop al dia, i ha demostrat una eficàcia duradora i una alta taxa de remissió completa en pacients amb NSCLC fusion-positiu ret. L'aprovació es basa en dades de resposta tumoral de l'estudi arrow fase I/II. Els resultats mostren que, independentment de la implicació del soci de fusió RET o del sistema nerviós central, Gavreto és eficaç en pacients amb NSCLC de fusió RET, i alguns pacients han aconseguit una remissió completa.

Segons l'acord de cooperació amb Roche, Blueprint i Genentech de Roche comercialitzaran conjuntament Gavreto al mercat nord-americà. Al juliol d'aquest any, les dues parts van signar una llicència de 1.700 milions de dòlars i un acord de cooperació. Roche va obtenir els drets exclusius de Gavreto fora dels Estats Units (excloent-ne la Gran Xina) i els drets de comercialització conjunts en el mercat dels Estats Units. CStone Pharmaceuticals té la llicència exclusiva de Gavreto a la Gran Xina.

Gavreto és una teràpia dirigida a RET oral una vegada al dia dissenyada i desenvolupada per Blueprint Medicines. Pot inhibir selectivament i fortament els canvis ret (fusions i mutacions, incloent mutacions de resistència als fàrmacs previstos) que causen una varietat de càncers, incloent aproximadament 1 -2% dels pacients amb NSCLC. Actualment, RET és un dels set biomarcadors NSCLC que poden ser apuntats per fàrmacs d'oncologia de precisió aprovats per la FDA.

Gavreto és un comprimit de 100 mg, i la dosi inicial recomanada és de 400 mg un cop al dia. Les proves de biomarcador ret és l'única manera d'identificar si els pacients amb NSCLC metastàtic són elegibles per al tractament gavreto. Les fusions RET es poden identificar mitjançant mètodes de detecció de biomarcadors disponibles, incloent la seqüenciació d'última generació de teixit tumoral o biòpsies líquides. En la prova de fletxa, la seqüenciació d'última generació, FISH, o altres mètodes s'utilitzen per detectar la fusió ret.

Basant-se en les dades de remissió tumoral de l'estudi Arrow fase I/II, Gavreto va rebre l'aprovació accelerada de la FDA. L'aprovació continuada de les indicacions del fàrmac dependrà de la verificació i descripció dels beneficis clínics en assajos clínics confirmatoris. En aquest estudi, els pacients amb NSCLC positiu de fusió RET van rebre Gavreto 400 mg un cop al dia. Les dades van mostrar: (1) Entre els 87 pacients que havien rebut quimioteràpia que conté platí, la taxa de resposta objectiva (ORR) va ser del 57% (95%CI: 46-68%), la taxa de resposta completa (CR) va ser del 5,7%, i encara no s'ha assolit la durada de la resposta (DOR) (95%CI: 15,2 mesos, no estimable). (2) Entre els 27 pacients acabats de tractar que no han rebut quimioteràpia que conté platí, ORR va ser del 70% (95%CI: 50-86%), CR va ser de l'11%, i la mitjana d'DOR va ser de 9,0 mesos (95%CI: 6,3 mesos, no es pot estimar). L'etiqueta de drogues de Gavreto conté advertències i precaucions pel que fa a la malaltia pulmonar intersticial / pneumònia, hipertensió, toxicitat hepàtica, esdeveniments de sagnat, el risc de cicatrització de ferides deteriorades, i el risc de toxicitat embrionària-fetal.

L'estructura molecular de pralsetinib (font d'imatge: aobious.com)

Les fusions i mutacions activades per RET són factors clau per a molts tipus de càncer, incloent NSCLC i MTC. La fusió RET implica al voltant de l'1-2% dels pacients amb NSCLC, al voltant del 10-20% dels pacients amb carcinoma tiroïdal papil·lar (PTC), i les mutacions ret impliquen al voltant del 90% dels pacients amb MTC avançat. A més, també s'han observat canvis ret de baixa freqüència en càncer colorectal, càncer de mama, càncer de pàncrees i altres càncers, i també s'ha observat la fusió ret en pacients amb NSCLC resistent als fàrmacs, EGFR-mutant.

pralsetinib està dissenyat per l'equip de recerca de Blueprint Medicines basat en la seva biblioteca composta patentada. En estudis preclíntics, pralsetinib sempre ha mostrat titers sub-nanomolars contra les fusions de gens RET més comunes, activant mutacions i mutacions de resistència. A més, la selectivitat del pralsetinib per ret es millora significativament en comparació amb els inhibidors de la multi quinasa aprovats. Entre ells, l'eficàcia del pralsetinib és més de 90 vegades superior a la de VEGFR2. Mitjançant la inhibició de mutacions primàries i secundàries, s'espera que pralsetinib superi i impedeixi l'aparició de resistència als fàrmacs clínics. Aquest mètode de tractament s'espera que aconsegueixi una remissió clínica duradora en pacients amb diferents variants ret i té bona seguretat.

Val la pena esmentar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) és el primer inhibidor de RET aprovat. El fàrmac va ser desenvolupat per Loxo Oncology, una empresa d'oncologia dirigida per Eli Lilly i va ser aprovada per la FDA dels EUA al maig d'aquest any. S'utilitza per tractar pacients amb tres tipus de tumors amb alteracions genètiques (mutacions o fusions) en el gen RET: càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC), carcinoma tiroïdal Medullary (MTC), altres tipus de càncer de tiroide.

En termes de medicació, Retevmo es pren per via oral dues vegades al dia, amb o sense aliments. Retevmo és el primer fàrmac terapèutic aprovat específicament per a pacients amb càncer que porten canvis genètics ret. El fàrmac és adequat per al tractament de: (1) Pacients adults amb NSCLC avançat o metastàtic; (2) Pacients amb MTC avançat o metastàtic que tenen més de 12 anys i necessiten tractament sistèmic; (3) Tenen més de 12 anys i requereixen tractament sistèmic i són pacients radioactius amb càncer de tiroide avançat ret fusion-positiu que han deixat de respondre a la teràpia de iode o no són adequats per a la teràpia de iode radioactiu. Val especialment la pena esmentar que fins a un 50% dels pacients amb NSCLC fusion-positiu ret poden tenir metàstasis cerebrals tumorals. Entre els pacients amb metàstasis cerebrals de base, Retevmo ha demostrat un fort efecte, amb remissió intracranial (SNC-ORR) tan alt com 91% (n = 10/11).