Ayvakit mostra una forta eficàcia en el tractament de SM avançat: La taxa de remissió total és del 75%!

Blueprint Medicines, soci de CStone, és una empresa de medicina de precisió especialitzada en càncer definit genèticament, malalties rares i immunoteràpia contra el càncer. Recentment, la companyia va anunciar els resultats positius de primera línia d'assajos clínics PATHFINDER de fase I i fase II avaluant el fàrmac anticancer dirigit Ayvakit (avapritinib) per al tractament de pacients amb mastocytosi sistèmica avançada (SM).

D'acord amb els resultats de l'assaig EXPLORER prèviament informat, el tractament ayvakit va reduir significativament la càrrega de les cèl·lules del pal, va mostrar una alta taxa de resposta global (ORR: 75%) i la taxa de resposta completa (CR), i els beneficis clínics duradors, incloent la supervivència global estesa (SISTEMA OPERATIU). En aquest estudi, Ayvakit era generalment ben tolerat, i la seguretat de 200 mg un cop al dia (QD) va mostrar millora. Basant-se en aquestes dades, Blueprint Medicines planeja presentar una nova sol·licitud complementària de fàrmacs (sNDA) per a Ayvakit per al tractament de SM avançat a l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) en el quart trimestre de 2020.

SM és una malaltia rara i debilitant. Gairebé tots els pacients són causats per la mutació KIT D816V. La proliferació descontrolada i l'activació de cèl·lules de pal poden conduir a complicacions que amenacen la vida. Entre els subtipus sm avançats, la supervivència global mitjana (OS) de SM agressiu (ASM) és d'uns 3,5 anys, i el sistema operatiu mitjà de SM amb tumors hematològics relacionats (SM-AHN) és d'uns 2 anys. Cèl·lula de pal El sistema operatiu mitjà de leucèmia (MCL) és inferior a 6 mesos. Ayvakit és una teràpia de precisió per a SM, i és l'únic inhibidor kit D816V altament potent que s'ha demostrat clínicament en SM.

Actualment, no hi ha cap tractament aprovat que inhibeixi selectivament la mutació KIT D816V. L'inhibidor multi-quinasa midostaurin s'aprova per al tractament de SM avançat. Segons els criteris de l'IWG, l'ORR és del 28%. ORR es defineix com a remissió completa, remissió parcial o millora clínica.

Andy Boral, MD, Director Mèdic de Blueprint Medicines va dir: "Hi ha una necessitat urgent de noves opcions de tractament per resoldre el problema d'infiltració de cèl·lules de pal associat amb SM avançat. Encara que hi ha intervencions terapèutiques, això sovint condueix a grans danys en òrgans i baixes taxes de supervivència. Aquestes dades més importants posen l'accent en els efectes transformadors mostrats per Ayvakit: la càrrega cel·lular del pal del pacient es redueix significativament, la resposta duradora s'aprofundeix amb el temps, i la supervivència global és significativament més llarga en comparació amb els resultats històrics. Basat en aquests positius Positius Com a resultat, el nostre objectiu és portar ràpidament aquesta teràpia prometedora als pacients, amb l'objectiu de millorar i allargar la seva vida útil més enllà dels tractaments disponibles actualment".

DADES DE PROVA EXPLORER i PIONEER:

En aquests dos assaigs, 85 pacients van ser avaluats per eficàcia d'acord amb els criteris modificats IWG-MRT-ECNM (criteris IWG), incloent 44 pacients tractats amb una dosi inicial de 200 mg un cop al dia (QD). Data límit per a l'informe dels millors resultats: l'assaig EXPLORER és el 27 de maig de 2020, el judici PHTHFINDER és el 23 de juny de 2020, i l'avaluació de mitigació revisada pel centre es completarà al setembre de 2020. El punt final de registre es basa en la revisió central de la taxa de resposta global (ORR) i la durada de la resposta (DOR). ORR es defineix com una remissió completa, remissió parcial o millora clínica de la recuperació completa o parcial dels recomptes de sang perifèrica (CR/CRh). S'han confirmat totes les respostes clíniques reportades.

En l'assaig EXPLORER, 53 pacients van poder ser avaluats per a la remissió, el temps mitjà de seguiment va ser de 27,3 mesos, l'ORR va ser 76% (95% CI: 62%, 86%), i el 36% dels pacients van aconseguir CR/CRh. La mitjana de DOR va ser de 38,3 mesos (95%CI: 21,7 mesos, NE). No es pot estimar el sistema operatiu mitjà (95% CI: 46,9 mesos, NE).

Una anàlisi provisional preespecificada de l'assaig PHTHFINDER va mostrar que 32 pacients poden ser avaluats per a la remissió, amb un temps mitjà de seguiment de 10,4 mesos, un ORR del 75% (95% CI: 57%, 89%), i el 19% dels pacients assolits CR / CRh. A més, les dades van mostrar que l'alleujament continuava aprofundint amb el temps, a un ritme coherent amb el judici EXPLORER. La DOR mitjana no és estimable (95% CI: NE, NE), i el sistema operatiu no va ser avaluat a causa del temps d'inscripció dels pacients en l'assaig PHTHFINDER. Els resultats de primera línia de l'assaig PHTHFINDER es basen en una anàlisi pre-planificada per avaluar la superioritat d'Ayvakit i l'ORR prèviament informat (28%) de l'inhibidor multi-quinasa midostaurin basat en criteris IWG. L'anàlisi provisional va arribar al punt final principal (p=0.0000000016).

En l'anàlisi d'eficàcia agregada del grup de dosis QD de 200 mg, 44 pacients podrien ser avaluats per a l'eficàcia, i el temps mitjà de seguiment va ser de 10,4 mesos. En aquest grup, l'ORR va ser del 68%, i el 18% dels pacients van aconseguir CR/CRh.

Les dades de seguretat eren coherents amb els resultats reportats anteriorment, i no es van observar nous senyals. Ayvakit és generalment ben tolerat, i la majoria dels esdeveniments adversos (AE) s'informa com a grau 1 o 2. En els assajos EXPLORER i PHTHFINDER, Ayvakit va mostrar que en comparació amb totes les dosis, la tolerabilitat es va millorar a la dosi inicial de 200 mg QD. En aquests dos assaigs, el 8,1% dels pacients van interrompre Ayvakit a causa d'esdeveniments adversos relacionats amb el tractament (TRAE).

Els resultats de l'assaig EXPLORER prèviament informat van mostrar que la trombocitopènia severa preexistent (segons estimacions de Blueprint Medicines, es produeix en aproximadament 10%-15% dels pacients amb SM avançat) i la dosi inicial de 300 mg QD o superior és hemorràgia intracranial (ICB ) Factors de risc. Basant-se en aquestes dades, Blueprint Medicines va implementar directrius de gestió del tractament en els assajos EXPLORER i PATHFINDER, incloent criteris d'exclusió per a la trombocitopènia severa preexistent, monitorització de plaquetes rutinàries i pautes d'interrupció de dosis d'emergència per a la trombocitopènia severa. Dels 76 pacients d'assaig EXPLORER i PATHFINDER sense trombocitopènia severa preexistent, 2 pacients (2,6%) va tenir un esdeveniment ICB. Els dos esdeveniments adversos van ser tant de grau 1 com asimptomàtics. Aquestes dades de seguretat verifiquen l'impacte clínic de les directrius de gestió del tractament.

El principi farmacèutic actiu d'Ayvakit és avapritinib, que pot inhibir selectivament i fortament kit i cinases mutants PDGFRA. El fàrmac és un inhibidor de tipus I dissenyat per orientar la conformació de la cinasa activa; totes les cinases oncogèniques indiquen a través d'aquesta conformació. Avapritinib s'ha demostrat que té una àmplia gamma d'efectes inhibidors en les mutacions de KIT i PDGFRA relacionades amb el GIST, incloent una forta activitat contra l'activació de mutacions de bucle relacionades amb la resistència a les teràpies aprovades actualment.

En comparació amb els inhibidors de la multi quinasa aprovats, avapritinib és significativament més selectiu per kit i PDGFRA que altres cinases. A més, avapritinib està dissenyat exclusivament per unir-se selectivament i inhibir el KIT de mutació D816, que és un conductor de malaltia comú en aproximadament el 95% dels pacients amb mastocytosi sistèmica (SM). Estudis preclínics han demostrat que avapritinib pot inhibir fortament KIT D816V amb potència sub-nanomolar i té una activitat mínima fora de l'objectiu.

Ayvakit va ser aprovat per la FDA dels ESTATS Units al gener de 2020 per al tractament de pacients adults amb GIST irresectable o metastàtic que porten una mutació en exon 18 del gen receptor de factor de creixement derivat de plaquetes (PDGFRA) (incloent la mutació PDGFRA D842V). Cal esmentar que Ayvakit és la primera teràpia de precisió aprovada per gist i el primer fàrmac amb alta activitat contra el GIST amb una mutació en exon 18 del gen PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals va arribar a un acord exclusiu de cooperació i llicències amb Blueprint Medicines, i va obtenir els drets de desenvolupament i comercialització de tres candidats de fàrmacs, incloent Ayvakit a la Gran Xina. Al març d'aquest any, CStone Pharmaceuticals va anunciar la presentació d'una nova sol·licitud de llistat de medicaments per a avapritinib a Taiwan, Xina. A l'abril d'aquest any, CStone Pharmaceuticals va anunciar que l'Administració Nacional de Productes Mèdics (NMPA) acceptarà sol·licituds per al nou fàrmac avapritinib, cobrint 2 indicacions, és a dir: (1) Per al tractament de pacients que portin receptor de factor de creixement derivat de plaquetes alfa (PDGFRA) Pacients adults amb GIST irresectable o metastàtic amb mutacions en exon 18 (incloent PDGFRA D842V mutació); (2) Pacients adults amb GIST inresectable o metastàtic de quarta línia. Aquesta és la primera nova sol·licitud de llista de medicaments de CStone acceptada per la NMPA, marcant un pas important en la transformació comercial de la companyia.