Eprenetapopt+azacitidina és millor que l'azacitidina en el tractament de la síndrome mielodisplàstica mutant TP53 (SMD)!

Aprea Therapeutics és una empresa biofarmacèutica amb seu a Boston, EUA, centrada en el desenvolupament i comercialització de teràpies innovadores contra el càncer que poden reactivar la proteïna supressora tumoral p53. Recentment, la companyia va anunciar els principals resultats d'un assaig clínic de fase 3, que està avaluant l'eprenetapopt (APR-246) combinat amb l'azacitidina (AZA) i la monoteràpia AZA en el tractament de la síndrome mielodisplàstica mutant TP53 (SMD). Eficàcia i seguretat.

eprenetapopt (APR-246, també conegut com PRIMA-1MET) és una petita molècula que s'ha demostrat que restaura la proteïna p53 mutant i inactivada a la conformació i funció del tipus salvatge p53, la reactiva i indueix les cèl·lules canceroses humanes de la mort cel·lular programada.

Els resultats anunciats aquesta vegada van mostrar que l'assaig no va arribar al punt final principal de la taxa de resposta completa (CR): en el tall de dades, en comparació amb el grup AZA, el CR del grup eprenetapopt+AZA va ser més alt, però no va arribar a importància estadística. Entre la població de 154 intencions de tractament (ITT), el CR del grup eprenetapopt+AZA va ser del 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), i el grup AZA va ser del 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) ( p = 0,13 ).

En el moment de la retallada de dades, tot i que l'anàlisi de determinats extrems secundaris (taxa de resposta objectiva [ORR] i durada de la resposta [DOR]) semblava beneficiosa per al grup eprenetapopt+AZA, no hi havia cap diferència estadísticament significativa. La supervivència global dels dos grups (OS) La mediana és similar. Altres pacients que no van arribar al CR en l'estudi encara estan rebent tractament, i les dades seran analitzades en un punt de temps pre-designat en el futur especificat en el pla d'anàlisi estadística. La combinació d'eprenetapopt i AZA va ser ben tolerada, i el perfil d'esdeveniment advers era similar a l'assaig clínic de fase 2 anterior. A mesura que augmenta el temps de seguiment del pacient, es realitzarà l'anàlisi de seguiment de les dades de l'assaig (inclosos els extrems secundaris). La companyia té previst publicar aquestes dades en futures conferències científiques.

El Dr. Eyal Attar, director mèdic d'Aprea, va dir: "Encara que estem decebuts que els resultats de primera línia no van arribar a importància estadística, encara creiem que l'eprenetapopt pot proporcionar beneficis clínics per als pacients amb TP53 malignes mutants. A mesura que les dades continuïn madurant, continuarem analitzant les dades i fent un seguiment dels pacients que encara estan en tractament de recerca. Els nostres altres assajos clínics continuen avançant, i seguim compromesos a implementar el nostre pla de desenvolupament clínic".

ESTRUCTURA MOLECULAR APR-426 (font d'imatge: selleck.cn)

L'SMD és un tumor maligne de cèl·lules mare hematopoètiques. La medul·la òssia no pot produir un nombre suficient de cèl·lules sanguínies sanes. Al voltant de 30-40% dels pacients amb SMD progressarà a la leucèmia mieloide aguda (LMA), i les mutacions en la proteïna supressora tumoral p53 es creu que condueixen directament a la progressió de la malaltia i el mal pronòstic en general.

Eprenetapopt combinat amb azacitidina ha demostrat una forta eficàcia en el tractament dels pacients mutants TP53 MDS i AML. Les dades de l'estudi fase 2 publicades a la 25a conferència de la Societat Europea d'Hematologia (EHA) celebrada al juny de 2020 van mostrar que: en els pacients amb SMD, la taxa de resposta global (ORR) és del 75% i la taxa de resposta completa (CR) és del 57%; En pacients amb LMA, ORR era 78% i CR era un 33%. La supervivència global mitjana (SISTEMA OPERATIU) va ser de 12,1 mesos, i el sistema operatiu mitjà per als pacients que van rebre almenys 3 cicles de tractament va ser de 13,7 mesos.

El gen supressor tumoral p53 és el gen mutant més comú en tumors humans, que representa al voltant del 50% dels tumors humans. Aquestes mutacions s'associen generalment amb la resistència als fàrmacs anticancerís i la mala supervivència general, i representen una necessitat mèdica no coberta important en el tractament del càncer.

eprenetapopt (APR-246, també conegut com PRIMA-1MET) és una petita molècula que pot restaurar l'activitat de mutant p53 i induir l'apoptosi. eprenetapopt és un prodrug que es pot convertir en la quinuclidinona de metilè compost actiu (MQ), que és un receptor Michael que s'uneix a mutant p53 a través de cisteïna i restaura la conformació i funció de tipus salvatge p53. s'ha demostrat que l'eprenetapopt reactiva la proteïna mutant i inactivada p53, induint així la mort programada de cèl·lules canceroses humanes.

eprenetapopt s'ha observat en una varietat de càncers sòlids i càncers de sang en l'activitat preclínica anti-tumoral, incloent síndrome mielodisplàstica (SMD), leucèmia mieloide aguda (LMA) i càncer d'ovari. A més, s'ha observat que l'eprenetapopt té un fort efecte sinèrgístic amb fàrmacs anticancers tradicionals (com la quimioteràpia), així com amb nous fàrmacs anticanceradors basats en mecanismes i inhibidors del punt de control d'immunooncologia. A més dels assajos prec clínics, s'ha completat un projecte clínic de fase 1/2, que confirma que l'eprenetapopt té una bona resposta clínica de seguretat, biològica i confirmada en hematologia malignes i tumors sòlids amb mutació gènica TP53. S'ha completat l'assaig clínic de fase 3 clau de l'eprenetapopt combinat amb AZA per al tractament en primera línia de smS mutant TP53, i altres assajos clínics per al tractament de malalties hematològiques malignes i tumors sòlids estan en curs.

Anteriorment, la FDA dels Estats Units ha concedit la designació de fàrmacs avançats eprenetapopt (BTD), la designació de fàrmac orfe (ODD), i la designació de via ràpida (FTD) per al tractament de MDS. A més, la FDA també va concedir la designació de via ràpida eprenetapopt (FTD) per al tractament de l'LMA; l'Agència Europea del Medicament (EMA) també va concedir a eprenetapopt la designació de fàrmac orfe per al tractament de SMD, LMA i càncer d'ovari.

A més de l'eprenetapopt, Aprea també té un fàrmac, APR-548, que és una nova generació de reactivador p53 de molècula petita, que mostra una alta biodisponibilitat oral en les línies de cèl·lules canceroses mutants TP53 i ha millorat l'eficàcia en comparació amb l'eprenetapopt És eficaç i ha mostrat inhibició del creixement tumoral in vivo després de l'administració oral a ratolins que porten tumors. Està previst que l'assaig clínic fase 1 de la TAE-548 comenci el primer trimestre del 2021.