El primer inhibidor de l'ATR de Merck Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept Phase 2 Study ha demostrat una gran eficàcia.

La unitat de negoci d’assistència sanitària de Merck (Merck KGaA) Merck Serono (EMD Serono) ha anunciat recentment el progrés clínic clau del fàrmac anticancerigen dirigit berzosertib (M6620), que és una atàxia telangiectàsia selectiva de primera categoria. i inhibidor de la proteïna relacionada amb Rad3 (ATR), ATR és el principal activador de la resposta a l'estrès de replicació. Berzosertib pot bloquejar l’activitat ATR en cèl·lules cancerígenes per evitar que les cèl·lules cancerígenes reparin els danys causats per la quimioteràpia en l’ADN, provocant així la mort de cèl·lules cancerígenes, la regressió del tumor i augmentant l’efecte de la quimioteràpia.

Berzosertib, anteriorment conegut com a VX-970, va obtenir la llicència de Merck de Vertex Pharmaceuticals el 2017. Aquest medicament és l’actiu principal del projecte d’inhibidors de la resposta al dany de l’ADN (DDR) de Merck i un dels inhibidors de l’ATR més avançats en el desenvolupament clínic de l’oncologia a la indústria. Un. Com a part del nou projecte d’assaigs clínics DDRiver, Merck investiga les inhibidores del DDR dirigides a les vies de senyalització en més de 10 assajos clínics per a diferents tipus de tumors.

La quimioteràpia destrueix l’ADN de les cèl·lules cancerígenes, provoca la mort cel·lular i redueix els tumors. Però amb el pas del temps, la quimioteràpia pot fallar en alguns pacients. Això es deu en part al mecanisme eficaç de reparació de danys en l'ADN que fan servir les cèl·lules tumorals. Mitjançant el cribratge genètic químic, els investigadors van trobar que la inhibició de l’ATR (el principal activador de l’estrès de replicació) i la inhibició de la topoisomerasa I (TOP1, el ribozim que inhibeix la inestabilitat del genoma) es troben en el càncer de pulmó de cèl·lules petites (SCLC). Citotoxicitat sinèrgica.

Estructura molecular de berzosertib (font de la imatge: medchemexpress.com)

Segons l'anunci, els resultats d'un estudi de prova de concepte de fase II (NCT02487095) realitzat pel National Cancer Institute (NCI) i publicat a la revista mèdica internacional Cancer Cell (NCT02487095) va confirmar que el medicament del berzosertib (inhibició de l'ATR) ) combinat amb quimioteràpia topotecan (inhibidor de TOP1) en el tractament de pacients amb càncer de pulmó recurrent de cèl·lules petites (SCLC) té un efecte significatiu, amb una taxa de resposta objectiva (ORR) del 36% (n=9/25), arribant a la primària punt final d’eficàcia. En particular, entre els pacients amb remissió resistents al platí, la majoria dels pacients presenten una remissió duradora, mentre que els pacients resistents al platí solen morir a les poques setmanes de la recaiguda.

El topotecà és un inhibidor de TOP1, un règim de quimioteràpia d’atenció estàndard per al tractament de segona línia del càncer de pulmó de cèl·lules petites, i s’associa amb una taxa de resposta baixa, especialment en malalties resistents al platí. Els resultats de l’estudi NCI posen de relleu la vulnerabilitat dels tumors SCLC a la inhibició de l’ATR a causa de nivells elevats d’estrès de replicació, així com el potencial de berzosertib i topotecan per millorar l’eficàcia del topotecan en pacients resistents a la quimioteràpia. Aquestes dades es basen en els resultats d’un estudi de fase I publicat anteriorment en aquest estudi de prova de concepte, i aquests resultats també indiquen que la combinació de berzosertib i topotecan té beneficis potencials per als pacients amb SCLC resistents al platí.

NCI també està duent a terme un altre assaig de fase II (NCT03896503) per avaluar el règim combinat de berzosertib + topotecà i el règim d’un sol agent de topotecan per al tractament del càncer de pulmó recurrent de cèl·lules petites. Actualment, aquest és l’únic realitzat en aquesta població de pacients. Un assaig controlat aleatori de medicaments combinats. A més, Merck Serono també va iniciar un estudi de fase II global, obert, amb un sol braç (DDRiver SCLC 250) per avaluar encara més l’eficàcia del berzosertib + topotecan en el tractament del càncer de pulmó de cèl·lules petites resistent al platí. , el primer cas El pacient ha estat inclòs al judici. El pla d’assaig inclou uns 80 pacients en uns 41 llocs d’estudi a Àsia, Europa i Amèrica del Nord.

Aquests resultats s’afegeixen als resultats d’un estudi de fase II aleatoritzat i obert (protocol NCI 9944) patrocinat per NCI, que va avaluar l’eficàcia del berzosertib en combinació amb gemcitabina i gemcitabina sols en el tractament de les recidives i resistents al platí. càncer d'ovari serós d'alt grau. Els resultats de l’estudi es van publicar a The Lancet Oncology el 2020. Aquest estudi es va dur a terme mitjançant un acord de cooperació de recerca i desenvolupament (CRADA) independent entre NCI i Merck. És el primer estudi aleatoritzat d’inhibidors de l’ATR per a qualsevol tipus de tumor. Els resultats mostren que, en aquest entorn de tractament, l’addició de berzosertib a gemcitabina té beneficis del tractament que inclouen una millora de la supervivència sense progressió (SFP).

L'investigador principal de l'estudi NCI de prova de concepte II i la investigadora NCI Anish Thomas, MD, van dir:" repte clínic important. En aquest estudi, la teràpia combinada de berzosertib i topotecan va mostrar una taxa de remissió més elevada de l’esperada i una remissió duradora en pacients amb SCLC resistents al platí, destacant l’efecte d’aquesta teràpia combinada en pacients amb aquest tipus de càncer refractari Potencial terapèutic."

Danny Bar-Zohar, cap mundial de Merck Serono, va dir:" Estem animats per aquests prometedors resultats. Com a part de la nostra posició de lideratge en la investigació de la resposta a danys en l’ADN, estem ansiosos per fer més passos en un possible assaig de registre per al tractament de SCLC. Estudi berzosertib."