Oxbryta (voxelotor) entra a la revisió a la Unió Europea i apareix als EUA!

Global Blood Therapeutics (GBT) recentment, l'Agència Europea del Medicament (EMA) ha acceptat la sol·licitud d'autorització de màrqueting (voxelotor) d'Oxbryta (MAA) i ha iniciat un procés de revisió estàndard. La MAA busca ema per concedir oxbryta plena aprovació per al tractament de l'anèmia hemolítica en pacients amb malaltia de cèl·lules falciformes (SCD) 12 anys o més. Prèviament, EMA ha concedit al voxelotor la Designació prioriment de Drogues (PRIME) i la Designació de Drogues Orfes per a SCD.

Pel que fa a la regulació nord-americà, Oxbryta va rebre l'aprovació accelerada de la FDA al novembre de 2019 per al tractament de l'anèmia hemolítica en nens i adults amb SCD ≥ 12 anys. Oxbryta va ser aprovat a través del canal de revisió priori prioritat de la FDA, i només va trigar més de 2 mesos des de l'acceptació de la nova aplicació de fàrmacs (NDA) a l'aprovació final. Anteriorment, la FDA ha concedit al voxelotor la designació avançada de fàrmacs (BTD), l'estat de la via ràpida, la designació de fàrmacs orfes i la designació de malalties pediàtriques rares per al tractament de SCD. Com a condició d'aprovació accelerada per la FDA dels EUA, GBT continuarà investigant Oxbryta en l'estudi HOPE-KIDS 2, que és un estudi confirmatori posterior a l'aprovació que utilitza la velocitat del flux sanguini Transcranial Doppler (TCD) per avaluar la reducció d'Oxbryta 2- La capacitat dels nens de 15 anys per arriscar l'ictus.

Oxbryta és un fàrmac oral de primera classe, un cop al dia, i és el primer fàrmac terapèutic aprovat per inhibir directament la polimerització de l'hemoglobina de falcidona. La polimerització de l'hemoglobina és la causa fonamental de la malaltia i la destrucció dels glòbuls vermells SCD. El procés de malaltia pot causar anèmia hemolítica (la destrucció dels glòbuls vermells condueix a una disminució en els nivells d'hemoglobina), bloqueig de capil·lars i petits vasos sanguinis, que dificulten el flux de sang i oxigen en tot el cos. La reducció del subministrament d'oxigen a teixits i òrgans pot conduir a complicacions que amenacen la vida, incloent accident cerebrovascular i danys irreversibles als òrgans

La droga activa d'Oxbryta s'anomena voxelotor (anteriorment GBT440), que actua augmentant l'afinitat d'hemoglobina per oxigen. Atès que l'hemoglobina falciosa oxigenada no polimeritza, el voxelotor pot bloquejar la polimerització i la malaltia resultant i la destrucció dels glòbuls vermells. Voxelotor pot millorar l'anèmia hemolítica i el transport d'oxigen, i potencialment canviar el curs del SCD.

Ted W. Love, president i CEO de GBT, va dir: "La malaltia de cèl·lules falciformes (SCD) pot tenir efectes devastadors en la vida dels pacients i les seves famílies, incloent complicacions greus que amenacen la vida, que poden conduir a danys en òrgans i mort prematura. Malgrat la gran demanda, actualment no hi ha una teràpia homologada a Europa que té el potencial de canviar el curs d'aquesta malaltia. Esperem treballar amb EMA per portar el primer pla de tractament per al tractament de l'anèmia hemolítica SCD a Europa tan aviat com sigui possible Pacients".

voxelotor estructura molecular (font d'imatge: drugapprovalsint.com)

A Europa, l'aplicació d'autorització de màrqueting (MAA) d'Oxbryta es basa en dades de l'estudi Phase 3 HOPE i de l'estudi Phase 2 HOPE-KIDS 1, tots dos matriculats en assajos clínics d'Europa. HOPE-KIDS 1 és un estudi d'etiqueta oberta, mono dosi i dosi múltiple que va avaluar la seguretat, la tolerabilitat, la farmacocinètica i l'eficàcia exploratòria del voxelotor en el tractament de pacients pediàtrics (4-17 anys) amb SCD.

HOPE és un estudi aleatoritzat, doble cec, controlat per placebo Fase 3, realitzat en 60 institucions de recerca en 22 països de tot el món, i avaluat dos nivells de dosi de voxelotor (1500mg i 900mg, un cop al dia administrat oralment) i placebo L'eficàcia i seguretat del tractament de SCD. Un total de 274 pacients amb SCD de 12 anys o més es van inscriure en l'estudi HOPE. La majoria dels pacients tenien anèmia de cèl·lules falciformes (hemoglobina homozigòtica S o hemoglobina Sβ0-talassèmia), i al voltant de dos terços d'ells estaven rebent hidroxiurea a la línia de base. Tractament. En l'estudi, els pacients es van dividir aleatòriament en grups a una proporció d'1:1:1 i van rebre 1500 mg voxelotor, 900 mg voxelotor o placebo un cop al dia per via oral. El punt final principal va ser la proporció de pacients que van aconseguir una resposta d'hemoglobina en l'anàlisi d'intencions de tractar. La resposta de l'hemoglobina es va definir com un augment de l'hemoglobina superior a 1,0 g/L des de la línia de base a la setmana 24.

Els resultats van mostrar que l'estudi va arribar al punt final primari: a la setmana 24 del tractament, el voxelotor va augmentar significativament els nivells d'hemoglobina i va reduir els biomarcadors d'hemòlisi en comparació amb el placebo. Aquests resultats són coherents amb la inhibició de la polimerització HbS, voxelotor mostra el potencial per millorar la malaltia. Les dades específiques són: en l'anàlisi d'intencions de tractar, la proporció de pacients amb resposta d'hemoglobina en el grup de tractament de voxelotor de 1500 mg (51%, 95CI: 41-61) va ser significativament superior a la del grup placebo (7%, 95% CI: 1-12). Des de la línia de base fins a la setmana 24, el nombre de pacients amb anèmia empitjorant en cada grup de dosis de voxelotor va ser menor que en el grup placebo. A més, a la setmana 24, el nivell indirecte de bilirubina i el percentatge de reticulòcits en el grup de tractament de voxelotor de 1500 mg van disminuir significativament des de la línia de base en comparació amb el grup placebo.

En l'estudi HOPE, els efectes secundaris més comuns reportats en el grup de tractament de voxelotor durant 24 setmanes (ocorreguts en ≥10% dels pacients i 3% més alts que el grup placebo) van ser mal de cap (26% vs 22%), diarrea (20% vs. 10%), dolor abdominal (19% vs 13%), nàusees (17% vs 10%), fatiga (14% vs 10%), erupció (14% vs 10%), i febre (12% vs 7%).

L'anàlisi de les dades completes de l'estudi HOPE demostra, a més, que en pacients amb SCD 12 anys o més, el voxelotor un cop al dia a una dosi de 1500 mg pot millorar de manera duradora els nivells d'hemoglobina i marcadors d'hemòlisi durant 72 setmanes de tractament. El tractament voxelotor va ser ben tolerat, i no es van trobar nous problemes de seguretat o tolerabilitat. Els resultats de 72 setmanes de l'estudi HOPE es van anunciar a la 62a Reunió Anual de la Societat Americana d'Hematologia (ASH) al desembre de 2020.

La malaltia de cèl·lules falciformes (SCD) és una malaltia genètica greu, progressiva i debilitant que es tradueix en una producció anormal d'hemoglobina falciforma (HbS) a causa de mutacions en el gen β-globina. HbS fa que els glòbuls vermells malalts i fràgils, que condueixen a anèmia hemolítica crònica, malaltia vascular, crisi d'oclusió vascular elusiva i dolorosa (VOC). Per a adults i nens amb SCD, això significa crisis doloroses i altres complicacions agudes que alteren la vida o que amenacen la vida, com ara la síndrome toràcica aguda (ACS), l'ictus i la infecció. Si el pacient sobreviu a complicacions agudes, malaltia vascular i dany a l'òrgan final, les complicacions resultants poden conduir a hipertensió pulmonar, insuficiència renal i mort primerenca.

Com el primer fàrmac a tractar les causes arrel del SCD, la indústria és molt optimista sobre les perspectives comercials d'Oxbryta. L'organització d'investigació de mercat farmacèutic EvaluatePharma va publicar prèviament un informe que pronosticava que Oxbryta es convertirà en el fàrmac SCD més venut del món, amb vendes que s'espera que arribin als 1.980 milions de dòlars nord-americans el 2024, i les vendes de Zynteglo/LentiGlobin, una teràpia gènica de Bluebird Bio, arribaran als 1.033 milions en el mateix període dollar.

Zynteglo/LentiGlobin és una teràpia gènica única desenvolupada per al tractament del SCD i β-talassèmia. El fàrmac utilitza un vector lentiviral per implantar una còpia funcional d'una versió millorada del gen β-globin (gen βA-T87Q-globin) en les cèl·lules mare hematopoètiques (HSC) aïllades del pacient in vitro, i després les cèl·lules s'importen de nou en el cos del pacient, el pacient té el gen βA-T87Q-globina, i els seus glòbuls vermells poden produir hemoglobina anti-falciosa HbAT87Q, reduir la proporció d'hemoglobina falciosa anormal (HbS), reduint així els glòbuls vermells falcis, hemòlisi i altres complicacions. Al setembre de 2020, EMA va concedir a Zynteglo la qualificació priori prioritat de fàrmacs (PRIME) per al tractament de SCD.

Pel que fa a la regulació, al juny de 2019, Zynteglo va rebre l'aprovació condicional de la Unió Europea per al seu ús en pacients dependents de transfusió β-talassèmia (TDT) que tenen 12 anys i majors i no β0/β0 genotip. Aquesta aprovació fa de Zynteglo la primera teràpia gènica del món per a la TDT. Però els insiders de la indústria creuen que hi ha una major oportunitat de mercat per a la droga en el camp del tractament SCD.