Malaltia de Sanofi Teràpia de reemplaçament d’enzims de segona generació Avalglucosidasa Alfa Fase III de cap a l’èxit Clínica!

Sanofi va anunciar recentment els resultats positius de l'estudi COMET de cap a cap en la fase III de la terapia de substitució enzimàtica (ERT), avalglucosidasa alfa (neoGAA). Les dades mostren que el fàrmac mostrava millores clínicament significatives en les manifestacions clau de la malaltia de Pompe d’aparició tardana (LOPD) (respiració desordenada i disminució de la mobilitat). L’estudi també va assolir l’objectiu primordial: en pacients amb LOPD, l’avalglucosidasa alfa va mostrar no inferioritat en la millora de la funció respiratòria en comparació amb el medicament estàndard de cura Lumizyme (alglucosidasa alfa, aglucosidasa alfa). Aquestes dades constituiran la base per a la presentació reguladora global prevista en el segon semestre d'aquest any. Anteriorment, la FDA dels Estats Units ha atorgat avalglucosidasa alfa per a la qualificació de medicaments avançats (BTD) i la qualificació de pista ràpida (FTD) per al tractament de la malaltia de Pompe.

COMET és un estudi aleatori, doble cec, de cap en fase III que va inscriure 100 nens i adults amb LOPD que no havien rebut prèviament tractament en 56 centres de 20 països. En l'estudi, aquests pacients es van dividir aleatòriament en dos grups i van rebre infusió intravenosa de 20 mg / kg avalglucosidasa alfa o 20 mg / kg aglucosidasa alfa (cura estàndard) cada 2 setmanes durant 49 setmanes. Després de 49 setmanes, els pacients que van rebre atenció estàndard van passar a un tractament amb etiqueta oberta amb avalglucosidasa alfa a 20 mg / kg. L’objectiu principal de l’estudi va ser: el percentatge de capacitat vital forçada (FVC) previst en posició vertical per avaluar els canvis en la funció muscular respiratòria.

Les dades mostren que en comparació amb els medicaments d’atenció estàndard (IC del 95%, -0,13 / 4,99), el percentatge de FVC previst pels pacients que reben avalglucosidasa alfa va augmentar un 2,4 punts percentuals i la millora numèrica de la funció respiratòria va superar la no inferioritat de la estudiar disseny. Índex (p=0,0074).

L’objectiu final primari també va mesurar la superioritat, mostrant que l’avantatge de la avalglucosidasa alfa no era estadísticament significativa (p=0.0626). Per tant, segons el sistema jeràrquic del programa de recerca, no hi ha una prova estadística formal per a tots els punts secundaris.

Un dels objectius secundaris clau en aquest estudi va ser el test de 6 minuts a peu (6MWT) per mesurar la mobilitat. Els pacients tractats amb avalglucosidasa alfa tenien una distància de 30 metres més que els pacients que rebien medicació d’atenció estàndard (IC del 95%: 1,33-58,89). Altres extrems secundaris van valorar la força muscular respiratòria, la funció motora i la qualitat de vida.

A més, una anàlisi preliminar pre-especificada va avaluar el percentatge de FVC previst i el 6MWT entre els pacients que van passar de la medicació d’atenció estàndard al tractament d’alfa glucosidasa alfa a la setmana 49 durant el període d’expansió de l’etiqueta oberta de l’estudi. A causa de la matrícula seqüencial, al punt inicial d’anàlisi: 97 setmanes, 20 de 49 pacients convertits havien previst dades de percentatge de FVC i 21 pacients tenien dades de 6MWT. Entre aquests pacients convertits, la avalglucosidasa alfa va mostrar una millora de la FVC (IC del 95%: -1,95 / 2,25) per 0,15 punts i 6MWT (IC del 95%: 3,87 / 50,51) per 23,32 metres.

La seguretat de la avalglucosidasa alfa és comparable als medicaments de cura estàndard. Durant el període de dues setmanes de doble cec, 44 pacients del grup d’alfaglucosidasa i 45 pacients del grup d’atenció estàndard van patir esdeveniments adversos (AE). Es van produir 6 esdeveniments adversos greus al grup alfa avalucucosidasa i 7 al grup de tractament estàndard. Hi va haver menys pacients amb esdeveniments adversos greus (SAE) en el grup de l’avalaidasa (8 pacients, inclòs 1 SAE potencial relacionat amb el tractament) que en el grup d’atenció estàndard (12 pacients, inclosos 3 SAE potencials relacionats amb el tractament).

Al grup d’atenció estàndard, 4 pacients van tenir esdeveniments adversos que van provocar la interrupció de l’estudi i un pacient va morir per un esdeveniment advers d’infart agut de miocardi (no relacionat amb el tractament). En el grup alfa avalucosidasa, cap pacient no va suspendre ni va morir. El grup alfa avalucosucasa (25,5%) tenia almenys una reacció relacionada amb la perfusió definida pel protocol que el grup d’atenció estàndard (32,7%). Actualment s’estan analitzant les dades d’immunogenicitat i es donaran a conèixer en una futura conferència mèdica.

Jordi Diaz-Manera, catedràtic de malalties neuromusculars, medicina translacional i genètica del Centre de Recerca en Distrofia Muscular John Walton de la Universitat de Newcastle, Regne Unit, va dir: GG; la malaltia de Pompeia deteriorarà progressivament els músculs i farà que la gent es debiliti. És important destacar que el nou règim de tractament permet als pacients aconseguir millores clínicament significatives en les múltiples mesures de la funció respiratòria i motora. Els resultats de l’estudi COMET de la fase III són molt encoratjadors i s’hi han afegit cada cop més proves clíniques per demostrar que l’alglucosidasa alfa és el potencial de proporcionar noves opcions de tractament per abordar els símptomes característics d’aquesta malaltia."

John Reed, MD, responsable mundial de recerca i desenvolupament de Sanofi, va dir: “Ens complau que l’avalucucosidasa alfa hagi demostrat millores clínicament significatives en la funció i l’activitat respiratòries, segons es mesura pels indicadors pronòstics estàndard acceptats de la malaltia de Pompe. Aquests resultats posen de manifest la nostra ambició d’utilitzar l’avanglucosidasa alfa com a nou estàndard d’atenció a la malaltia de Pompe."

Camí de Pompeia (Font de la imatge: foodnhealth.org)

La malaltia de Pompe és causada per defectes genètics o per una disfunció de l’enzim lisosomal àcid alfa-glucosidasa (GAA), que es tradueix en l’acumulació de glicogen en els músculs (inclosos músculs proximals i diafragma), cosa que condueix finalment a dany muscular progressiu i irreversible. Aquesta malaltia rara afecta aproximadament 50.000 persones a tot el món i pot manifestar-se a qualsevol edat des de nadons fins a l'edat adulta tardana. La malaltia de Pompeia es classifica generalment com a malaltia de Pompe d’aparició tardana (LOPD) o malaltia infantil de Pompe (IOPD). Els pacients amb LOPD solen aparèixer des del primer any de vida fins a l'edat adulta tardana. Els símptomes característics de la LOPD són deteriorats en la funció respiratòria i la debilitat muscular de l’esquelet, sovint resultant en una capacitat d’exercici deteriorada. Els pacients solen necessitar una cadira de rodes per ajudar-se a moure, o bé poden necessitar ventilació mecànica per ajudar a respirar. La fallida respiratòria és la causa més freqüent de mort en pacients amb malaltia de Pompe. Quan la malaltia de Pompe es classifica com a IOPD, els símptomes comencen a aparèixer abans de l’edat d’un. A més de la debilitat muscular esquelètica, la funció del cor també es troba generalment afectada.

El propòsit de la teràpia de substitució enzimàtica (ERT) de Pompeii&# 39 és introduir enzims (GAA) en lisosomes de les cèl·lules musculars per substituir el GAA que falta o falta. GAA és un enzim necessari per evitar l’acumulació de glicogen al múscul. L'Avaloglucosidase alfa és una malaltia de Pompe ERT en desenvolupament, que té com a objectiu millorar el lliurament d'enzims a les cèl·lules musculars, especialment al múscul esquelètic. En comparació amb l’alglucosidasa alfa (Aglucosidase alfa), el contingut de manosina-6-fosfat (M6P) d’alogenalucosidasa alfa augmenta unes 15 vegades, la finalitat és ajudar a augmentar l’absorció d’enzims cel·lulars i el glicogen en els teixits objectiu. Clar. No s’ha confirmat la rellevància clínica d’aquesta diferència.

El lumizima (glucosidasa alfa) és la ERT de primera generació desenvolupada per Sanofi i ha estat homologada per al tractament de la malaltia de Pompe. l’avaloglucosidasa alfa és una ERT de glucosidasa alfa (alglucosidasa alfa) de segona generació, dissenyada específicament per millorar l’orientació al receptor i l’absorció enzimàtica per millorar la clearance del glicogen mitjançant una major afinitat pels receptors M6P de les cèl·lules musculars i millorar l’eficàcia clínica de la glucosidasa α. En estudis preclínics, l’avaloglucosidasa alfa va mostrar aproximadament 5 vegades l’eficàcia de l’aglucosidasa α en la reducció del glicogen dels teixits. En un model de ratolí de la malaltia de Pompe, l’avaloglucosidasa alfa va mostrar un nivell similar de reducció del substrat a una cinquena dosi d’aglucosidasa alfa.