L’inhibidor Belumosudil té un fort efecte i BioNova Pharma té drets a la Xina.

Kadmon Holdings ha anunciat recentment que els resultats de l'assaig clínic de fase 2a KD025-208 (NCT02841995) que avalua el belumosudil (KD025) per al tractament de la malaltia crònica de l'empelt contra hoste (cGVHD) s'han publicat a la revista superior en el camp de l'oncologia ," Journal of Clinical Oncology" (Revista d'Oncologia Clínica). d’Oncologia Clínica). Per a l'article, vegeu: Inhibició de ROCK2 amb Belumosudil (KD025) per al tractament de la malaltia crònica de l'empelt-contra l'hoste.

El belumosudil és un inhibidor selectiu oral de la proteïna quinasa 2 (ROCK2) associada a Rho. La nova aplicació de fàrmacs (NDA) del fàrmac per al tractament de cGVHD està sent objecte d’una revisió prioritària per part de la FDA dels EUA. La data objectiu de la Llei de tarifes per a usuaris de medicaments amb recepta (PDUFA) és el 30 d’agost de 2021. L’octubre de 2018, la FDA va atorgar la designació de medicament innovador (BTD) de belumosudil per al tractament de pacients amb cGVHD que han rebut 2 o més teràpies sistèmiques que han fallat . A més, la FDA també va concedir al belumosudil una designació de medicament orfe (ODD) per al tractament del cGVHD.

Al novembre de 2019, BioNova Pharma i Kadmon van aconseguir una cooperació estratègica i van obtenir el desenvolupament clínic exclusiu i la comercialització del belumosudil (codi de desenvolupament de Yehui Pharma: BN101) per al tractament de la malaltia de l’empelt contra l’hoste (GVHD) a la Xina Autorització. Segons la informació recuperada pel Centre d’Avaluació de Drogues (CDC) de l’Administració Nacional de Productes Mèdics (NMPA) de la Xina, les pastilles BN101 van obtenir la llicència implícita de l’assaig clínic CDE al juny del 2020 i la indicació del tractament és cGVHD.

El president i director general de Kadmon, Harlan W. Waksal, MD, va dir:" El nostre primer estudi clínic sobre cGVHD demostra que el belumosudil pot produir efectes significatius i de llarga durada en pacients amb cGHVD refractari i té una tolerabilitat molt bona. Aquests resultats positius s'han replicat en els assaigs clínics clau de ROCKstar&# 39 i que donen suport a la capacitat del belumosudil. Actualment, els pacients amb cGVHD necessiten urgentment nous tractaments. Si s’aprova, el belumosudil aportarà significat a aquests pacients Beneficis clínics."

belumosudil (KD025) estructura química i mecanisme d'acció

El cGVHD és una complicació fatal comuna després del trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques. En cGVHD, les cèl·lules immunes trasplantades (empelts) ataquen les cèl·lules del pacient&(hoste), causant inflamació i fibrosi en múltiples teixits com la pell, boca, ulls, articulacions, fetge, pulmó, esòfag i tracte gastrointestinal. Als Estats Units, actualment hi ha uns 14.000 casos de pacients amb cGVHD i s’afegeixen uns 5.000 nous pacients cada any.

El belumosudil és un inhibidor oral selectiu de la proteïna quinasa 2 (ROCK2) associada a Rho, que és una via de senyalització que regula la resposta immune i la via de la fibrosi. El belumosudil inhibeix la via de senyalització ROCK2, pot regular les cèl·lules pro-inflamatòries Th17, augmentar les cèl·lules T (Treg) reguladores, reequilibrar la resposta immune i tractar la disfunció immune. A més del cGVHD, el belumosudil també s'està avaluant en un assaig clínic de fase 2 (KD025-209) per al tractament de pacients adults amb esclerosi sistèmica (SSc). El 2020, la FDA va atorgar a belumosudil la denominació de medicament orfe (ODD) per al tractament de la SSc.

KD025-208 és un estudi obert de fase 2a de descobriment de dosis que va inscriure 54 pacients amb cGVHD que prèviament havien rebut 1-3 teràpies. Les dades van mostrar que en les 3 cohorts de pacients, la taxa de resposta global combinada (ORR) era del 65%. La remissió es va observar en tots els subgrups de pacients, inclosos els pacients amb 4 o més afectacions d'òrgans. Entre els pacients en remissió, van mostrar una remissió duradora, amb una durada mitjana de remissió (DOR) de 35 setmanes. A més, segons la puntuació de l'escala de símptomes de Lee-cGVHD reduïda en almenys 7 punts, el 50% dels enquestats té una millora clínicament significativa dels símptomes. També s’ha demostrat que Belumosudil redueix l’ús d’esteroides, amb un 67% dels pacients capaços de reduir la dosi d’esteroides i un 19% dels pacients que deixen completament els esteroides. En aquest estudi, el belumosudil va ser ben tolerat en totes les cohorts i no es van observar esdeveniments adversos greus relacionats amb el medicament ni un major risc d'infecció.

belumosudil NDA es recolza en els resultats positius de l'assaig clínic clau ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Es tracta d’un estudi de fase 2 aleatoritzat, multicèntric i obert, realitzat en adults i adolescents amb cGVHD que prèviament han rebut almenys dues teràpies sistèmiques. En l'estudi, els pacients van ser assignats a l'atzar a dos grups i van rebre belumosudil 200 mg una vegada al dia (200 mg QD) i 200 mg dues vegades al dia (200 mg BID), 66 pacients de cada grup. En aquest estudi, si el límit inferior de l’IC del 95% de la taxa de resposta global (ORR) supera el 30%, s’assoleix la significació estadística. Els resultats anunciats anteriorment van mostrar que en una anàlisi provisional (octubre de 2019) realitzada 2 mesos després de la finalització de la inscripció del pacient&# 39, l’estudi havia assolit el punt final d’ORR. Les dades mostren que la ORR del grup KD025 200mg QD i el grup BID 200mg eren del 64% (IC del 95%: 51%, 75%, pGG lt; 0,0001) i del 67% (IC del 95%: 54%, 78%, p< 0,0001),="" respectivament,="" les="" dades="" són="" estadísticament="" significatives="" i="" clínicament="">

Les dades de 12 mesos de l’estudi es van anunciar a la 47a Reunió Anual de la Societat Europea per al Trasplantament de Sang i Medul·la onessia (EBMT2021) al març de 2021 (vegeu: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD - EBMT 2021 Slides). Els resultats mostren que: en un termini de 12 mesos En l'anàlisi de seguiment, la ORR del grup KD025 200 mg QD i del grup 200 mg BID va ser del 73% (IC del 95%: 60%, 83%, p< 0,0001)="" i="" del="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" les="" dades="" tenen="" significació="" clínica="" i="" significació="" estadística.="" a="" més,="" es="" va="" observar="" la="" remissió="" del="" tractament="" en="" tots="" els="" subgrups="" de="" pacients="" clau="" i="" es="" va="" observar="" la="" remissió="" completa="" en="" tots="" els="" sistemes="" d’òrgans="" afectats="" (inclosos="" els="" pulmons),="" inclosos="" els="" òrgans="" amb="" malaltia="">

El Belumosudil va tenir un bon rendiment en tots els criteris finals secundaris: remissió a llarg termini, amb una DOR mitjana de 50 setmanes i un 60% dels pacients van tenir un temps de remissió ≥20 setmanes. La taxa de supervivència sense fracàs de 12 mesos (FFS) va ser del 58%. En el 60% dels pacients, es va observar una millora clínicament significativa en la puntuació de Lee Symptom Scale (LSS) (una mesura de la qualitat de vida) des de la línia de base. El 64% dels pacients van ser capaços de reduir les dosis de corticosteroides i el 21% dels pacients van aturar completament el tractament amb corticosteroides. El belumosudil va ser ben tolerat i els esdeveniments adversos van ser consistents amb les expectatives en pacients amb cGVHD.

L'investigador de la investigació ROCKstar, el president del comitè directiu de ROCKstar, el cap mèdic del Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) i el professor de medicina del centre mèdic de la Universitat Vanderbilt, Madan Jagasia, van afirmar anteriorment:" cGVHD is a major insatisfet En el camp de les necessitats mèdiques, el belumosudil ha mostrat resultats convincents en el tractament del cGVHD avançat. És important destacar que el belumosudil està molt ben tolerat, cosa que permet als participants de l’assaig adherir-se al tractament i obtenir un alleujament terapèutic significatiu. Aquests resultats mostren que, si s’aprova, el belumosudil pot convertir-se en la pedra angular del model de tractament amb cGVHD i aportarà beneficis significatius i duradors als pacients amb aquesta greu malaltia."