La FDA dels Estats Units es nega a aprovar l’inhibidor de NHE3 Tenapanor - 2/2

El desembre de 2017, Fosun Pharma va obtenir la llicència exclusiva de desenvolupament i comercialització de tenapanor a la Xina (incloses les regions administratives especials de la Xina continental, Hong Kong i Macau) d’Ardelyx. El setembre de 2019 es van acceptar sol·licituds d’assaigs clínics IBS-C de pastilles tenapanor; al desembre de 2019, es van acceptar sol·licituds d’assaigs clínics d’hiperfosfatèmia de pastilles tenapanor.

En el tractament de l’IBS-C, el tenapanor redueix l’absorció de sodi per l’intestí prim i el còlon inhibint NHE3 a la superfície superior de les cèl·lules epitelials intestinals, cosa que condueix a un augment de la secreció d’aigua cap al llum intestinal, accelerant així l’intestí peristaltisme i fer que la femta sigui més suau i fluixa. Els pacients amb SII-C han augmentat els moviments intestinals i han reduït el dolor abdominal. En models animals, s’ha demostrat que tenapanor redueix el dolor abdominal reduint la hipersensibilitat visceral i reduint la permeabilitat intestinal. En un model de rata d’hipersensibilitat al còlon, el tenapanor va reduir la hiperalgesia visceral (VHL) i va normalitzar l’excitabilitat de les neurones sensorials del còlon.

Als Estats Units, el setembre de 2020, tenapanor (nom comercial: Ibsrela, comprimits de 50 mg) va ser aprovat per la FDA. El medicament es pren per via oral dues vegades al dia per al tractament de pacients adults amb SII-C, augmentant els moviments intestinals i reduint el dolor abdominal. Cal assenyalar que en el tractament de l’IBS-C, l’etiqueta del medicament Ibsrela va acompanyada d’una advertència de caixa negra: indica que hi ha risc de deshidratació severa en pacients pediàtrics. Es prohibeix l’ús del medicament en pacients menors de 6 anys. En rates joves, el tenapanor pot causar la mort, probablement per deshidratació. Ibsrela no s’ha d’utilitzar en pacients de 6 a menors de 12 anys. No s’ha establert la seguretat i l’eficàcia d’Ibsrela en pacients pediàtrics menors de 18 anys.

mecanisme tenapanor d’acció

En el tractament de la hiperfosfatèmia en pacients amb diàlisi de ERC, atès que la funció de NHE3 és intercanviar protons (H +) i absorbir sodi (Na +), el tenapanor inhibeix NHE3 a la superfície superior de les cèl·lules epitelials intestinals i augmenta els protons intracel·lulars (H +). Els protons (H +) estrenyen selectivament les connexions entre les cèl·lules, provocant canvis conformacionals en les connexions de cèl·lules epitelials, reduint la permeabilitat específica del fosfat, conduint a vies paracel·lulars (vies paracel·lulars, la via principal per a l’absorció de fosfat dietètic)) de fosfat es redueix, reduint així el nivell sèric de fòsfor. La via paracel·lular es refereix a la via per la qual els nutrients i l’aigua entren a l’espai intercel·lular a través de les juntes estretes entre les cèl·lules epitelials adjacents i després a la sang. Les dades clíniques i preclíniques mostren que el tenapanor inhibeix el NHE3 i no té cap efecte sobre la via d’absorció de les macromolècules.

Ardelyx ha dut a terme 3 assaigs clínics de fase 3 per avaluar l'eficàcia i la seguretat de tenapanor en el control del fòsfor sèric en pacients adults amb diàlisi de ERC: (1) 2 assaigs de monoteràpia: estudi de BLOCK de fase 3 de monoteràpia a curt termini (n=219, 12 setmanes ), teràpia a llarg termini amb agent únic Estudi de FASE 3 FREEDOM (n=423, 52 setmanes); (2) 1 assaig de doble mecanisme: estudi AMPLIFY de la fase 3 (n=235, 4 setmanes), que avalua la combinació de tenapanor.

Els tres assaigs de fase 3 van complir els criteris primaris i secundaris clau: tenapanor, a curt termini, a llarg termini i la combinació amb aglutinants de fosfat van reduir significativament els nivells sèrics de fòsfor. Ardelyx també està realitzant un estudi d’extensió de marca oberta NORMALIZE (n=171) per avaluar la capacitat del tenapanor sol o en combinació amb sevelamer per assolir nivells normals de fòsfor (2,5-4,5 mg / dL).