Una nova generació d'inhibidor de la cinasa de la sirosina repotrectinib: taxa de remissió total del 93%!

El soci de Zai Lab Turning Point Therapeutics ha anunciat recentment l'objectiu de repotrectinib de fàrmacs anticancerís per al registre de càncer de pulmó Fase 2 Trident a la 21a Conferència Mundial contra el Càncer de Pulmó (WCLC) organitzada per l'Associació Internacional per a la Investigació del Càncer de Pulmó el 2020 -1 Resultats actualitzats a mig termini de l'estudi. L'estudi s'ha dut a terme en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites ros1 positives (NSCLC) que no havien rebut prèviament un inhibidor de la cinasa de la sirosina (tractament inicial TKI), i s'està avaluant l'eficàcia i la seguretat dels repotrectinib.

Un total de 15 pacients es van matricular en la fase 2 de l'estudi. L'anàlisi preliminar d'eficàcia va mostrar que la taxa de resposta objectiva (ORR) confirmada per l'avaluació del metge va ser del 93% (95%CI: 68-100); en la part de fase 1 (dosi igual o L'ORR confirmat va ser 91% (95% CI: 71-99) en 22 pacients amb major que la dosi de fase 2) i fase 2.

Mohammad Hirmand, MD, director mèdic de Turning Point Therapeutics, va dir: "Aquestes dades actualitzades confirmen la nostra creença que repotrectinib té el potencial de convertir-se en la millor opció de tractament per als pacients amb TKI ros1-positiu per al tractament inicial de càncer de pulmó cel·lular no petit avançat. Fins ara, tenim aproximadament 40 pacients amb TKI ROS1-positiu a una dosi igual o superior a la dosi de fase 2 es van inscriure en la fase 1 i la fase 2 parts de l'estudi TRIDENT-1. Després de la nostra actualització de dades l'agost passat, el nombre de pacients matriculats és encoratjador Esperem una reunió de tipus B amb la FDA en el primer semestre d'aquest any per discutir el següent pas del registre de repotrectinib en aquesta població ".

Utilitzant el 31 de desembre de 2020 com a data límit, l'actualització preliminar d'eficàcia provisional de l'estudi TRIDENT-1 incloïa 22 pacients ROS1-positius, TKI-naïve NSCLC de la fase 1 part de l'estudi (dosi igual o superior a la dosi de fase 2) I la part de fase 2 es va realitzar almenys 2 exploracions després de la línia de base. La remissió del pacient en la fase 2 de l'estudi va ser determinada per l'avaluació del metge. L'actualització de seguretat a mitjà termini inclou un total de 185 pacients de la fase 1 i les parts de fase 2 de l'estudi, utilitzant el 30 d'octubre de 2020 com a data límit.

Entre els 15 pacients tractats en el tractament parcial de fase 2, 14 pacients van aconseguir una ORR confirmada del 93% (95% CI: 68-100). En el moment de la retallada de dades, un no responsable encara estava rebent tractament, la seva condició era estable, i el volum tumoral es va reduir en un 13%. A més, dels 14 pacients que van aconseguir la remissió parcial (PR) en la data de tall de dades, 1 cas va tenir una remissió completa confirmada (CR).

La durada de la remissió és d'1,3 a 7,4 + mesos, la durada del tractament és de 3,7 + a 10,9 + mesos, i 14 de 15 pacients segueixen rebent tractament. A partir de la data de tall, un altre pacient (no inclòs en el càlcul orr confirmat) tenia una resposta parcial no confirmada i estava rebent tractament i a l'espera d'una exploració diagnòstica. L'anterior data límit de dades d'actualització en dues fases de la companyia és el 10 de juliol de 2020. Entre els 7 pacients, l'ORR confirmat va ser del 86% (95%CI: 42-100).

Dels 22 pacients agrupats des de la fase 1 i la part de fase 2, 20 casos estaven en remissió, i l'ORR confirmat va ser del 91% (95%CI: 71-99). Entre els 7 pacients que van rebre dosis parcials iguals o superiors a les dosis parcials de la fase 2, la durada del tractament va ser de 10,9 a 37,3 mesos, amb una mitjana de 30,9 mesos. Entre ells, el temps de tractament de 4 pacients va superar els 30 mesos.

Repotrectinib va ser generalment ben tolerat en 185 pacients tractats en la fase 1 part i la fase 2 part de l'estudi. Els esdeveniments adversos (TEAE) durant el tractament trobat en més del 15% dels pacients van ser marejos (58%), disfàgia (43%), restrenyiment (32%), dispnea (31%), fatiga (27%) , Parestèsia (25%), anèmia (22%), nàusea (20%) debilitat muscular (16%). 4 casos (2%) de marejos de grau 3, cap dels marejos va donar lloc a la interrupció de la droga. Els canvis de dosi causats pel TEAE poques vegades es produeixen, incloent 18% que condueix a la reducció de dosis i 9% que condueix a la interrupció. Els esdeveniments adversos relacionats amb el tractament (TRAE) eren majoritàriament de grau 1 o 2, sense el grau 4 o 5.

L'estructura química de repotrectinib (font d'imatge: selleckchem.com)

Repotrectinib és una nova generació d'inhibidor de la cinasa de la sirosina (TKI) sota investigació, que pot orientar eficaçment ros1 i TRK A / B / C (codificat per gen NTRK1/2/3). Per a aquells que no han utilitzat el tractament TKI o tenen pacients que han utilitzat la teràpia TKI tenen potencial terapèutic. A la Xina, cada any hi ha més de 700.000 pacients de càncer de pulmó recentment diagnosticats. Com a canvi de gen de conducció oncogènica, la reordenació ros1 representa al voltant del 2%-3% dels pacients amb NSCLC avançat, i la fusió gènica NTRK representa al voltant del 0,5% dels pacients amb altres tumors sòlids avançats.

Al juliol de 2020, Zai Lab i Turning Point Therapeutics van signar un acord exclusiu de llicència per promoure el desenvolupament i comercialització de repotrectinib a la Gran Xina (Xina Continental, Hong Kong, Macau i Taiwan). D'acord amb els termes de l'acord, Zai Lab obtindrà el dret exclusiu de desenvolupar i comercialitzar repotrectinib a la Gran Xina, i Turning Point Therapeutics rebrà un avançament en efectiu de 25 milions de dòlars dels EUA i és elegible per al desenvolupament potencial i desenvolupament de fins a 151 milions de dòlars. Pagaments registrals i de fites basats en vendes. A més, Zai Lab pagarà regalies de Turning Point basades en les vendes netes anuals de repotrectinib a la Gran Xina.

Segons l'anunci en aquell moment, Zai Lab posarà en marxa més centres de recerca per a l'estudi de registre de la fase clínica TRIDENT-1 2 de repotrectinib. Actualment, l'estudi està reclutant pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) avançats ros1 positius i pacients amb tumor sòlid positiu de fusió gènica NTRK en 11 països i regions.

Les dades de l'estudi Trident-1 fase I a partir del 22 de juliol, 2019 mostra que l'eficàcia del repotrectinib en pacients amb NSCLC avançat ros1 positiu que no han rebut prèviament tractament TKI farà que sigui el potencial per convertir-se en el producte més ben a classe: la taxa de remissió total (ORR) va arribar al 91%, la durada mitjana de la resposta (DOR) va ser de 23,1 mesos, la supervivència mitjana lliure de progressió (PFS) va ser de 24,6 mesos , i en general ben tolerat.

A la Xina, actualment només hi ha una teràpia dirigida aprovada per a pacients amb càncer de pulmó ros1 positiu avançat-crizotinib (Xalkori, producte Pfizer). Encara que el fàrmac té un efecte definit, els pacients desenvoluparan inevitablement resistència. Encara hi ha una gran necessitat no coberta per al tractament dels pacients amb càncer de pulmó ROS1 positiu. Les dades preliminars de repotrectinib mostren una bona eficàcia i seguretat. Si s'aprova, repotrectinib pot convertir-se en un dels tractaments estàndard per als pacients amb NSCLC avançat ROS1 positiu a la Xina.