Inhibidor del tractament Rubraca del càncer d'ovari mutant BRCA fase 3 resultats clínics

Clovis Oncology ha presentat recentment dades d'un estudi aleatori de fase 3 ARIEL4 del fàrmac anticancerígen dirigit Rubraca (rucaparib) en el tractament del càncer d'ovari a la 52a Reunió Anual de Càncer de Dones de la Societat Americana d'Oncologia Ginecològica (SGO) el 2021. Les dades mostren que en pacients amb 2 o més règims de quimioteràpia prèviament rebuts, amb mutacions BRCA nocives, càncer d'ovari avançat i recurrent, en comparació amb la quimioteràpia d'atenció estàndard (inclosa la quimioteràpia basada en platí), Rubrac va millorar significativament la supervivència progressiva (PFS). La finalització de l'estudi ARIEL4 és un compromís post-màrqueting dels Estats Units i la Unió Europea.

Rebecca Kristeleit, investigadora co-coordinadora de l'estudi ARIEL4 i consultora d'oncologia del Gay and St. Thomas National Health Trust al Regne Unit, va dir: "Les dades de l'estudi ARIEL4 milloren significativament la nostra comprensió de Rubraca en dones amb càncer d'ovari recurrent positiu de BRCA Entenent el paper del tractament i la rellevància clínica de les mutacions BRCA. Això és important perquè les dones amb malalties més avançades tenen menys opcions de tractament, i cada vegada és més important entendre com les mutacions específiques afecten els resultats del tractament".

ARIEL4 (NCT02855944) és un estudi multicèntric i aleatoritzat de fase 3 que prèviament ha rebut 2 o més règims de quimioteràpia, és completament sensible al platí o parcialment sensible al platí o resistent al platí, porta mutacions BRCA (incloses mutacions germinals i / O mutació somàtica) en pacients amb càncer d'ovari recurrent. El punt final principal de l'estudi és la supervivència lliure de progressió (InvPFS) avaluada per l'investigador investigador, des de la població d'eficàcia primària (si és significativa) fins a la població intencionada de tractar (ITT) per a una anàlisi gradual del declivi. La principal població terapèutica inclou un grup de pacients amb mutacions BRCA nocives, i s'exclouen els pacients amb mutacions de reversió BRCA. La detecció de mutacions BRCA ve determinada per un kit d'anàlisi de sang desenvolupat per Guardant Health. L'aparició de mutacions de reversió que restauren la funció de la proteïna BRCA està relacionada amb la resistència dels càncers mutants BRCA als inhibidors de quimioteràpies i PARP basats en platí, i la incidència és més alta en pacients resistents al platí que en pacients sensibles al platí (estudi ARIEL2 13% i 2% respectivament).

L'estudi va inscriure 349 pacients a Amèrica del Nord i del Sud, Europa i Israel. La principal població d'eficàcia (n =325) incloïa el grup de pacients amb mutacions BRCA nocives, i el grup de pacients amb mutacions de reversió BRCA determinades per les anàlisis de sang van ser exclosos.

Els resultats van mostrar que: (1) En la població principal d'eficàcia (n =325), l'estudi va assolir amb èxit el punt final primari. En comparació amb el grup de quimioteràpia (n=105), el grup Rubraca (n=220) tenia estadístiques en l'extrem primari InvPFS Millora significativa en importància (InvPFS mediana: 7,4 mesos vs 5,7 mesos; HR =0,64; p=0,001). (2) En la població d'ITT (n =349), l'estudi també va arribar al punt final primari. En comparació amb el grup de quimioteràpia (n =116), el grup Rubraca (n=233) va tenir una millora estadísticament significativa en invPFS (InvPFS mitjà: 7,4 mesos vs 5,7 mesos; HR =0,67; p=0,002). (3) Els pacients amb mutacions de reversió BRCA van representar el 7% dels pacients inscrits en aquest estudi. Com era d'esperar, els resultats d'InvPFS en aquests pacients van demostrar que el benefici del tractament de Rubraca era limitat.

La seguretat de Rubraca observada en aquest estudi és molt coherent amb les etiquetes dels Estats Units i la Unió Europea. En l'estudi, els esdeveniments adversos van ser coherents amb la seguretat coneguda de Rubraca i la quimioteràpia. Entre els pacients tractats amb Rubraca (n =232), els més freqüents (>5%) els esdeveniments adversos de grau ≥3 (TEAE) durant el tractament van ser anèmia /disminució de l'hemoglobina (22%), neutropènia/neutròfil absolut moderat disminuït (10%), fatiga/fatiga (8%), trombocitopènia/trombocitopènia (8%), i ALT/AST augmentat (8%).

Patrick J. Mahaffy, president i CEO de Clovis Oncology, va dir: "Les dades de l'assaig ARIEL4 han augmentat la comprensió científica de l'aplicació clínica de Rubraca en el tractament de les dones amb càncer d'ovari avançat positiu per mutació BRCA en comparació amb la quimioteràpia (inclosa la quimioteràpia basada en platí). Seguim compromesos amb l'ampliació de les opcions de tractament per als pacients amb càncer, i estem encantats de compartir aquestes dades amb els metges i els seus pacients per ajudar a millorar el pronòstic de les dones amb càncer d'ovari".

El principi farmacèutic actiu de Rubraca és rucaparib, que és un inhibidor de la poli-ADP de ribosa (PARP) oral de molècula petita que pot dirigir-se a PARP1, PARP2 i PARP3. Rucaparib pot aprofitar els defectes de la via de reparació de l'ADN per matar preferentment les cèl·lules canceroses. Aquest mode d'acció dóna al fàrmac el potencial de tractar una àmplia gamma de tumors amb defectes de reparació de l'ADN. La PARP s'associa a una àmplia gamma de tipus tumorals, especialment el de mama i d'ovari.

En l'actualitat, Rubraca ha aprovat 3 indicacions: (1) com a teràpia monodroga per al tractament de pacients adults amb epitelial ovàric recurrent, tub de fal·lopi o càncer peritoneal primari amb remissió parcial o completa de quimioteràpia que conté platí; (2) Com a teràpia monofàsic per a pacients adults amb epiteli ovàric, tub de fal·lopi o càncer peritoneal primari que prèviament han rebut 2 o més tipus de quimioteràpia i porten mutacions BRCA nocives (germinals i/o somàtiques) relacionades amb l'epiteli ovàric, el tub de fal·lopi o el tractament del càncer peritoneal primari. (3) Com a monoteràpia, s'utilitza per tractar la resistència a la castració metastàtica que ha rebut teràpia dirigida per receptor d'andrògens (AR) i quimioteràpia de tàxons, i porta mutacions BRCA nocives (cèl·lules germinals i/o somàtiques). Pacients adults amb càncer de pròstata (mCRPC).