Merck tepotinib: el primer inhibidor del TEM del món, té un fort efecte en el tractament de pacients amb mutacions saltades de l'exó 14 de TEM

Recentment, es van publicar al New England Journal els resultats positius d’un estudi VISION de fase II d’un braç únic (NCT02864992) que avaluava el tepotinib de fàrmac anticancerigen dirigit per Merck KGaA&# 39 en el tractament del càncer de pulmó no de cèl·lules petites (NSCLC) de Medicina (NEJM). El tepotinib és un inhibidor del MET altament selectiu per al tractament de pacients amb NSCLC metastàsic els tumors dels quals presenten mutacions que provoquen el salt de l’exó 14 del gen MET (METex14).

Pel que fa a la supervisió, el tepotinib es va aprovar al Japó el març d’aquest any i es va convertir en el primer inhibidor del MET oral de&# 39. Les seves indicacions són: tractament de pacients NSCLC no resecables, avançats o recurrents amb canvis saltats de METex14. Actualment, el tepotinib està sent objecte d’una revisió prioritària per part de la FDA dels Estats Units i prèviament se li ha concedit la Designació de medicaments avançats (BTD).

L’estructura química del tepotinib (font de la imatge: chemicalbook.com)

En pacients amb NSCLC, es produeixen mutacions del lloc d’empalmament al voltant del 3-4%, cosa que provoca la pèrdua de la transcripció a l’exó 14 del gen conductor oncogènic MET. L’estudi VISION va avaluar l’eficàcia i la seguretat del tepotinib en aquesta població de pacients. A l'estudi, els pacients amb NSCLC avançada o metastàtica que es va confirmar que presentaven canvis en METex14 van rebre monoteràpia amb tepotinib (500 mg una vegada al dia). L’objectiu principal és la taxa de resposta objectiva (ORR) en pacients que han estat sotmesos a una revisió independent i que han estat seguits durant almenys 9 mesos. La taxa de remissió es va analitzar en funció de si la biòpsia líquida (LBx) o la biòpsia de teixits (TBx) van detectar canvis en els salts de METex14.

A partir de l’1 de gener de 2020, un total de 152 pacients havien rebut tractament amb tepotinib i se n’ha fet un seguiment de 99 pacients durant almenys 9 mesos. En el grup de biòpsia combinada (LBx o TBx), la ORR determinada per l'avaluació de revisió independent va ser del 46% (IC del 95%: 36-57), i la durada mitjana de la resposta (DOR) va ser d'11,1 mesos (IC del 95%: 7,2 -NE). Entre els 66 pacients del grup de biòpsia de LBx, la ORR va ser del 48% (IC del 95%: 36-61) i, en els 60 pacients del grup de biòpsia de TBx, la ORR va ser del 50% (IC del 95%: 37-63), i hi va haver 27 pacients Es van obtenir resultats positius basats en 2 mètodes de biòpsia.

L'investigador de la investigació va avaluar i va determinar que la ORR era del 56% (IC del 95%: 45-66), i la taxa de remissió va ser similar independentment del tractament previ per al càncer de pulmó avançat o metastàtic. En aquest estudi, l’investigador va creure que la incidència d’esdeveniments adversos de grau 3 relacionats amb el tractament amb tepotinib era del 28%, inclòs l’edema perifèric (7%). Els esdeveniments adversos van provocar la interrupció permanent del tepotinib en un 11% dels pacients.

A nivell mundial, el càncer de pulmó és el tipus de càncer més comú i la principal causa de morts per càncer, amb 2 milions de diagnòstics i 1,7 milions de defuncions cada any. S'han trobat canvis en la via de senyalització del MET (incloses les mutacions saltades a l'exó 14 del MET i l'amplificació del MET) en molts tipus de càncer, inclòs el NSCLC, que estan relacionats amb el comportament agressiu del tumor i el mal pronòstic clínic. S'estima que els canvis en la via de senyalització MET es produeixen en un 3-5% dels pacients amb NSCLC.

El tepotinib és un inhibidor oral de la MET quinasa que es troba a Merck. Pot inhibir de manera selectiva i forta els canvis de MET (gen), inclosa la mutació saltant de l’exó 14 de MET, l’amplificació de MET o la sobreexpressió de proteïna MET. El senyal oncogènic de MET té el potencial de millorar el pronòstic de pacients amb tumors agressius que porten aquests canvis específics de MET. A més de NSCLC, Merck també avalua activament el tepotinib en combinació amb noves teràpies per a altres indicacions tumorals.

Al maig d’aquest any, Novartis' L’inhibidor de MET Tabrecta (capmatinib) va rebre l’aprovació accelerada de la FDA dels Estats Units per al tractament de pacients metastàtics amb NSCLC amb mutacions saltadores METex14, inclosos pacients amb tractament de primera línia (naïve) i pacients tractats (tractats) prèviament, independentment del tipus de tractament anterior.

Val a dir que Tabrecta és el primer tractament aprovat per la FDA dels EUA per a NSCLC metastàsica mutacional METex14. En assaigs clínics, la taxa de resposta global (ORR) de Tabrecta en pacients no tractats i en pacients tractats amb mutacions METex14 va ser del 68% i del 41%, respectivament.

A la Xina, a finals de juliol d’aquest any, l’inhibidor del MET de Hutchison Medicine, savolitinib, va ser inclòs en la revisió prioritària de la National Food and Drug Administration. El medicament s’utilitza per tractar pacients amb NSCLC amb canvis de salts METex14. Aquesta és la primera nova aplicació de medicaments per a Volitinib a tot el món i la primera nova aplicació de medicaments per a inhibidors selectius de MET a la Xina.

Les dades de l’estudi clínic de fase II (NCT02897479) anunciades a la reunió anual d’ASCO el 2020 van mostrar que en pacients amb eficàcia avaluable de volitinib en el tractament de la NSCLC de la mutació de salts METex14, la taxa de resposta objectiva (ORR) va ser del 49,2% i la malaltia taxa de control (DCR)) va ser del 93,4% i la durada de la remissió (DOR) va ser de 9,6 mesos.