Subdiari Nature: Els inhibidors de PI3K estan a punt d’iniciar un brot important

La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) està àmpliament desactivada en el càncer i els trastorns immunològics, cosa que fa que les persones es dediquin al desenvolupament d'inhibidors terapèutics de PI3K. Tot i que hi ha problemes com la mala tolerància als medicaments i la resistència als medicaments, alguns inhibidors de PI3K han estat aprovats per a la seva comercialització i desenes d’inhibidors de pan-PI3K individuals i selectius de subtipus es troben en fase de desenvolupament clínic. S'espera que n'hi hagi més en el futur. Es van llançar diversos inhibidors de PI3K. Predicem que el camp dels inhibidors de PI3K està a punt d’iniciar una gran explosió i s’espera que es llancin al mercat medicaments de taquilla.

El subdiari Nature publica una revisió de la investigació sobre els inhibidors de PI3K, recopila importants troballes en la investigació clínica per promoure l’aplicació posterior d’inhibidors de PI3Kα i PI3Kδ i resumeix les lliçons i les oportunitats futures en aquest camp. A més de dirigir-se a les cèl·lules cancerígenes, les noves evidències demostren el potencial dels inhibidors de PI3K en la immunoteràpia contra el càncer. Aquest article revisa les troballes importants en investigacions clíniques per promoure l'aplicació addicional dels inhibidors de PI3Kα i PI3Kδ i resumeix les lliçons i les oportunitats futures en aquest camp.

Les fosfatidilinositides 3-quinases (PI3K) és una fosfatidilinositol quinasa intracel·lular que té activitat fosfatidilinositol quinasa, així com activitat serina / treonina (Ser / Thr) quinasa.

PI3K es pot dividir en tres categories, de les quals la més estudiada és la I tipus PI3K. Aquest tipus de PI3K és un heterodimer que consisteix en una subunitat reguladora p85 i una subunitat catalítica p110 (codificada pel gen PIK3CA). Hi ha quatre tipus de subunitats catalítiques: α, β, δ i γ. Entre ells, α, β i δ corresponen a subunitats reguladores de p85α, p85β o p55; i γ corresponen a subunitats reguladores p101 i p84 / 87. La subunitat reguladora té el domini SH2, que pot reconèixer el domini quinasa intracel·lular dels RTK i desencadenar l’activació de la subunitat catalítica p110.

En estudis de models de tumors in vitro i xenoinjerts, es constata que els inhibidors de PI3K tenen un efecte antiproliferatiu sobre les cèl·lules cancerígenes en lloc de la citotoxicitat; no obstant això, no es pot descartar que els inhibidors de PI3K puguin afectar les cèl·lules tumorals i l’estroma tumoral, l’angiogènesi i el sistema immunitari. L’efecte combinat provoca la mort de cèl·lules cancerígenes.

Una nova evidència demostra que els inhibidors de PI3K no requereixen una administració contínua. L’administració intermitent no només es tolera millor, sinó que també pot ser més eficaç com a mètode anticàncer.

La tolerància als inhibidors de PI3K encara és un problema. Els esdeveniments adversos inclouen hiperglucèmia, diarrea, toxicitat relacionada amb la immunitat i infecció. La millora de la selectivitat dels isòmers PI3K serà la clau per al desenvolupament posterior d’aquests inhibidors.

Per als inhibidors de PI3Kα, un desenvolupament clau serà la determinació de dosis de fàrmacs més tolerades basades en la teràpia combinada per augmentar la sensibilitat del càncer de mama.

La funció biològica de PI3Kδ és més complicada del que s’esperava. Inhibir PI3Kδ in vivo mentre s’observa el fenomen de l’activació immunològica i la immunosupressió, que suposa reptes per a la inhibició a llarg termini de PI3Kδ per tractar la inflamació i malalties autoimmunes. Actualment, no està completament clar si aquestes reaccions adverses són causades per compostos que inhibeixen altres subtipus de PI3K, com ara PI3Kγ.

Actualment, els inhibidors de PI3Kδ s’utilitzen principalment en el tractament de diversos càncers, inclosos els tumors malignes de les cèl·lules B i els tumors sòlids. S'ha confirmat la funció de PI3Kδ en tumors malignes de les cèl·lules B, però a causa de la seva toxicitat, els inhibidors de PI3Kδ es posicionen com una opció de tractament per a altres medicaments nous i / o fallades de quimioteràpia.

Un resultat d’estudi emocionant en pacients amb LLC és que les interrupcions del tractament causades per esdeveniments adversos no van tenir un impacte negatiu en l’impacte clínic i, de fet, van millorar la supervivència global. Especulem que almenys alguns esdeveniments adversos són signes d’induir respostes immunitàries de l’hoste, que es poden utilitzar com a efectes immunitaris antitumorals.