El primer inhibidor del factor B del complement B de Novartis LNP023 per tractar l’hemoglobinúria nocturna paroxística (PNH) demostra una gran eficàcia.

Novartis ha anunciat recentment noves dades de l’estudi clínic de fase II (NCT03439839) de LNP023 per al tractament de l’hemoglobinúria nocturna paroxística (PNH) a la reunió anual en línia de l’Associació Europea per al Trasplantament de Sang i Medul·la (EBMT) del 2020. LNP023 és una primera -inhibidor oral, potent, selectiu, del factor B (FB) del complement. La PNH és una malaltia rara de la sang que posa en perill la seva vida i es caracteritza per una hemòlisi, trombosi i alteració de la funció de la medul·la òssia, que condueix a símptomes debilitants, que poden afectar greument la qualitat de vida dels pacients.

Els resultats anunciats a la reunió van mostrar que, tot i rebre el tractament amb Soliris (eculizumab) inhibidor del C5 del complement, però encara hemòlisi activa, anèmia i transfusió de glòbuls vermells en pacients amb PNH, LNP023 com a teràpia addicional a Soliris va millorar significativament la resposta hematològica i ha millorat el nivell d’hemoglobina. Deixeu d’utilitzar Soliris i continueu utilitzant LNP023 com a monoteràpia, 7 de cada 10 pacients mantenien els nivells d’hemoglobina, els biomarcadors de l’activitat de la malaltia no empitjoraven i no hi havia signes ni símptomes d’hemòlisi avançada.

Ospedale Moscati, investigador principal de l'estudi i professor i cap del Departament d'Hematologia i BMT de la Universitat Federico II de Nàpols, Itàlia, va dir: anèmic i dependent de transfusions de sang A la Xina, el tractament LNP023 oral pot evitar la transfusió de sang i proporcionar beneficis clínics significatius. Aquestes dades mostren clarament que LNP023 pot controlar el mecanisme d’hemòlisi d’aquesta malaltia i té el potencial de canviar el mode de tractament de la PNH."

John Tsai, cap de desenvolupament mundial de medicaments i director mèdic de Novartis, va dir:" Aquests resultats positius de la fase II són prometedors i obren el camí per a una avaluació posterior de LNP023 oral com a potencial monoteràpia i estàndard d’atenció a la PNH. Seguirem aquí. Desenvolupeu LNP023 en tres malalties i exploreu la seva aplicació en una sèrie d’altres malalties relacionades amb el sistema del complement."

Estructura química LNP023 (font de la imatge: medchemexpress.com)

LNP023 és un inhibidor del factor de complement B (FB) oral, potent, selectiu de primera classe que pot unir el factor de complement humà B directament, reversiblement i amb alta afinitat. El factor de complement B forma part de la derivació del complement del sistema immunitari humà. En l'actualitat, LNP023 està en desenvolupament clínic per al tractament de la PNH i una varietat de malalties renals que intervenen en el sistema del complement i que tenen greus necessitats insatisfetes, inclosa nefropatia IgA, glomerulopatia del complement 3 (C3G), síndrome hemolítica urèmica atípica, nefropatia de membrana .

A PNH, LNP023 actua a la part superior de la via terminal C5, cosa que no només prevé l’hemòlisi intravascular, sinó que també prevé l’hemòlisi extravascular. En dirigir-se a la fisiopatologia intrínseca, LNP023 pot tenir un avantatge terapèutic respecte a l’estàndard d’atenció actual. Actualment, Novartis també realitza un altre estudi de fase II (NCT03896152) per avaluar LNP023 com a monoteràpia per a pacients amb PNH que no han rebut inhibidors de C5 (anti-C5 ingènua) i té previst iniciar la fase III a finals d’aquest any. l'estudi. Als Estats Units i a la Unió Europea, a LNH023 se li va atorgar la designació de medicament orfe (ODD) per al tractament de la PNH i la C3G.

Complement d’activació en cascada d’objectiu de modulació del tractament PNH (imatge de la literatura: PMC6060635)

L'estudi de fase II (NCT03439839) anunciat en aquesta reunió és un assaig de 2 cohorts seqüencial multicèntric, obert, que té com a objectiu avaluar l'efecte de LNP023 en el tractament de l'inhibidor del complement C5 Soliris (eculizumab) però que encara té actiu hemòlisi i necessitats Seguretat, eficàcia, tolerabilitat i farmacocinètica / farmacodinàmica en pacients amb PNH amb transfusió de glòbuls vermells (cohort 1: n=10). L’objectiu principal de l’estudi era avaluar l’efecte de l’addició de LNP023 al tractament estàndard de cura (Soliris) durant la 13a setmana sobre la reducció de l’hemòlisi. En aquest estudi, després de 13 setmanes de tractament amb LNP023, els pacients poden entrar en un període d’expansió de l’estudi a llarg termini, que inclou la possibilitat de modificar o aturar el tractament amb Soliris segons el criteri de l’investigador&# 39.

Les dades publicades a la reunió van mostrar que en pacients amb PNH que encara tenien hemòlisi activa tot i rebre tractament amb Soliris, el tractament LNP023 va millorar la resposta hematològica i els biomarcadors de l’activitat de la malaltia. L’addició de LNP023 al tractament amb Soliris va donar lloc a una disminució significativa de la lactat deshidrogenasa (LDH, biomarcador de l’hemòlisi intravascular) i a una millora significativa de l’hemoglobina (Hb).

En comparació amb el valor inicial de Soliris sol, LNP023 va augmentar els nivells d’Hb en 2,87 g / dL (p< 0,001).="" excepte="" 2="" pacients,="" la="" resta="" de="" pacients="" (80%)="" van="" assolir="" nivells="" de="" hb="" ≥12="" g="" dl="" sense="" transfusió="" de="" sang.="" abans="" del="" tractament="" lnp023,="" tots="" els="" pacients="" necessiten="" transfusió="" de="" glòbuls="">

Fins ara, després d’almenys 6 mesos de tractament addicional amb LNP023 estable, segons el judici de l’investigador&# 39, 7 pacients (70%) han deixat d’utilitzar Soliris i continuen utilitzant LNP023 com a tractament únic. És important destacar que els nivells d’hemoglobina (Hb) de tots els pacients que rebien monoteràpia LNP023 es van mantenir sense canvis, els biomarcadors de l’activitat de la malaltia no van canviar i no hi va haver signes ni símptomes d’hemòlisi avançada.

LNP023 també va mostrar una bona seguretat i tolerabilitat, sense infeccions greus relacionades amb el tractament ni esdeveniments tromboembòlics. Després de la data límit de les dades proporcionades, un participant que tenia limfopènia greu al començament de l'estudi va interrompre el tractament a causa d'un esdeveniment advers greu (AE) de malaltia limfoproliferativa. Els esdeveniments adversos més freqüents van ser cefalea, insomni, rinitis i rinorrea.