L'inhibidor ALK de tercera generació de Pfizer, Lorbrena (lorlatinib), entra a la revisió oncològica en temps real de la FDA dels EUA.

Pfizer ha anunciat recentment que l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) ha acceptat una nova aplicació complementària de fàrmacs (sNDA) per al fàrmac anticancerístic objectiu Lorbrena (lorlatinib) per al tractament de primera línia de la cinasa de limfoma anaplàstic (ALK) pacients positius amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites metastàtiques (NSCLC). Actualment, la SNDA està sent revisada per la FDA en virtut del projecte pilot de revisió oncològica en temps real (RTOR), i la data objectiu de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) és abril de 2021.

Lorbrena és un inhibidor d'ALK de tercera generació, desenvolupat específicament per inhibir les mutacions tumorals més comunes que condueixen la resistència als fàrmacs actuals, i per resoldre metàstasis cerebrals. En pacients amb càncer de pulmó ALK-positiu, fins a un 40% tenen metàstasi cerebral.

L'sNDA es basa en dades de l'estudi crown de fase 3 clau. Es tracta d'un estudi cara a cara que va avaluar l'eficàcia i la seguretat de dos fàrmacs anticancers dirigits per ALK, Lorbrena i Xalkori (crizotinib, crizotinib) en el tractament de primera línia d'ALK+ NSCLC avançat. Les dades mostren que en comparació amb Xalkori, el tractament de Lorbrena redueix significativament el risc de progressió o mort de la malaltia en un 72% (HR = 0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Els fàrmacs impulsats per biomarcadors han millorat el pronòstic dels pacients amb NSCLC alk-positius, però encara es necessiten teràpies innovadores per retardar la progressió de la malaltia. Els resultats de l'estudi CROWN mostren que Lorbrena té el potencial de convertir-se en una opció de tractament de primera línia per canviar la pràctica clínica de L'NSCLC alk-positiu. Les dades rellevants s'han publicat a la primera revista mèdica internacional "New England Journal of Medicine" (NEJM). Vegeu: Lorlatinib o Crizotinib de primera línia en càncer de pulmó AVANÇAT ALK-Positiu.

El càncer de pulmó és la primera causa de morts relacionades amb el càncer a tot el món. NSCLC representa aproximadament 80-85% dels càncers de pulmó. Els tumors ALK-positius representen al voltant del 3-5% dels casos de NSCLC. Abans de llançar teràpies dirigides i immunoteràpia, la taxa de supervivència de 5 anys per a pacients amb NSCLC avançada era només un 5%.

Xalkori és el primer fàrmac alk dirigit al món llançat per Pfizer. Aquest fàrmac és la primera generació d'inhibidor de la cinasa de limfoma anaplàstic (ALK) de la quinasa de la sirosina (TKI). Des del seu llançament el 2011, ha canviat molt l'etapa avançada. Tractament clínic de pacients ALK+NSCLC.

Lorbrena és la tercera generació d'ALK-TKI, que va ser aprovada per la FDA dels ESTATS Units al novembre de 2018 per al tractament de pacients metastàtics NSCLC alk-positius, específicament: (1) rebre l'inhibidor d'ALK de primera generació Xalkori i almenys un altre inhibidor d'ALK (2) L'inhibidor d'ALK de segona generació alectinib (nom de marca: Alecensa, Novartis) o certinib (nom de marca: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) tractament de primera línia de la malaltia metastàtica Dels pacients.

Basant-se en la taxa de remissió tumoral i la durada de la remissió, Lorbrena va obtenir l'aprovació accelerada de la FDA per a les indicacions anteriors. L'estudi CROWN és un estudi de fase III confirmatori dissenyat per convertir l'aprovació accelerada a plena aprovació. Basant-se en els resultats positius de l'estudi CROWN, aquestes dades seran revisades en el marc del projecte pilot de la FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) i seran compartides amb altres agències reguladores per donar suport a la plena aprovació i sol·licitar l'aprovació del tractament de primera línia de Lorbrena. Indicacions: Yu tracta els pacients amb NSCLC metastàtic ALK-positiu que no han rebut prèviament tractament.

Chris Boshoff, M.D., Director de Desenvolupament, Oncologia, Pfizer Global Product Development, deia: "La FDA dels EUA ha decidit avaluar Lorbrena sNDA sota el seu procés de revisió d'innovació. L'objectiu és accelerar el llançament de fàrmacs potencialment canviants de vida. Aquesta decisió posa de manifest les dades de l'estudi CROWN La importància de Lorbrena i l'impacte potencial de Lorbrena com a tractament de primera línia per a pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites avançades ALK-positive. Esperem poder treballar amb la FDA per proporcionar als pacients aquest tractament tan aviat com sigui possible".

CROWN és un assaig global, aleatoritzat, d'etiqueta oberta, paral·lel, de dos braços, de fase 3 que va inscriure 296 pacients amb NSCLC avançat alk-positiu que no havien rebut prèviament tractament (ingenu). En l'estudi, aquests pacients van ser assignats aleatòriament a una proporció d'1:1 per rebre monoteràpia Lorbrena (n = 149) o monoteràpia Xalkori (n = 147). El punt final principal és la supervivència lliure de progressió (PFS) basada en l'avaluació de revisió central independent cega (BICR). Els extrems secundaris inclouen PFS, supervivència global (SISTEMA OPERATIU), taxa de resposta objectiva (ORR), ORR intracranial, i seguretat basada en l'avaluació de l'investigador.

Els resultats van mostrar que, en l'anàlisi provisional preespec especificada, l'estudi va arribar al punt final primari: segons els resultats de l'avaluació BICR, en comparació amb Xalkori (crizotinib), el tractament lorbrena va tenir una millora estadísticament significativa i clínicament significativa en PFS (HR=0,28; 95%CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Pel que fa als extrems secundaris, les dades del sistema operatiu encara no estaven madures en el moment de l'anàlisi provisional. Pel que fa a ORR, el grup Lorbrena va ser del 76% (95% CI: 68-83) i el grup Xalkori va ser del 58% (95% CI: 49-66). A més, en comparació amb Xalkori, Lorbrena va mostrar una major activitat intracranial: 96% (95% CI: 91-98) dels pacients del grup Lorbrena no tenien cap progressió del sistema nerviós central (SNC) als 12 mesos, en comparació amb 60 en el grup Xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). En pacients amb metàstasi cerebral (n = 30), l'ORR intracranial en el grup Lorbrena va ser 82% (95% CI: 0.57-0.96; n=14), i el grup Xalkori va ser del 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) La taxa de resposta intracranial completa (CRR) va ser del 71% i del 8%, respectivament.

En aquest estudi, els esdeveniments adversos (AE) que es van produir en més del 20% dels pacients del grup Lorbrena van incloure hipercolesterolèmia (70%), hipertriglicèridèmia (64%), edema (55%), i augment de pes (38%), neuropatia perifèrica (34%), funció cognitiva (21%) i diarrea (21%). 72% del grup Lorbrena i el 56% del grup Xalkori va tenir esdeveniments adversos de grau 3 o 4. Els esdeveniments adversos més comuns de grau 3 o 4 en el grup Lorbrena van ser la hipertriglicèridèmia (20%), l'augment de pes (17%), la hipercolesterolèmia (16%), i la hipertensió (10%). Els esdeveniments adversos que van conduir a la interrupció permanent es van produir en el 7% dels pacients del grup Lorbrena i el 9% en el grup Xalkori.