El potent inhibidor del KIT Ayvakit va sol·licitar una nova indicació als EUA, i CStone Pharmaceuticals la va desenvolupar a la Xina!

Blueprint Medicines, soci de CStone, és una empresa de medicina de precisió especialitzada en càncer definit genèticament, malalties rares i immunoteràpia contra el càncer. Recentment, la companyia va anunciar que ha presentat una nova sol·licitud complementària de fàrmacs (sNDA) per al fàrmac anticancer dirigit Ayvakit (avapritinib) a l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) per al tractament de mastocytosi sistèmica avançada (SM) en pacients adults. Ayvakit és un potent i selectiu inhibidor del KIT de mutació D816V (el principal motor de SM) i actualment s'està desenvolupant per al tractament de SM avançat i no avançat.

Blueprint ha sol·licitat una revisió priori prioritat de la SNDA, i si s'aprova, s'espera que el seu cicle de revisió s'escurcin a 6 mesos. La FDA té un període de revisió de presentació de 60 dies per determinar si el sNDA és complet i acceptable per a la seva presentació. Anteriorment, la FDA ha concedit a Ayvakit una designació avançada de fàrmacs (BTD) per al tractament de SM avançat, incloent: SM agressiu (ASM), SM amb tumors hematològics relacionats (SM-AHN) i leucèmia de cèl·lules de pal (MCL).

Blueprint R+D President Fouad Namouni, MD, va dir: "L'aplicació d'avui és un pas important cap al nostre objectiu. El nostre objectiu és portar Ayvakit a pacients amb SM avançat, que és una malaltia rara debilitant i potencialment mortal. . La nostra aplicació es basa en un conjunt de dades clíniques sense precedents en el camp de la malaltia de SM, que mostra que els pacients tractats amb Ayvakit han obtingut una alta taxa de resposta global (ORR) i una taxa de resposta completa (CR), i la supervivència prolongada El fàrmac està ben tolerat. Esperem treballar estretament amb la FDA dels EUA durant el període de revisió per llançar el primer tractament precís per a la causa subjacent de SM ".

SM és una malaltia rara i debilitant. Gairebé tots els pacients són causats per la mutació KIT D816V. La proliferació descontrolada i l'activació de cèl·lules de pal poden conduir a complicacions que amenacen la vida. Entre els subtipus sm avançats, la supervivència global mitjana (OS) de SM agressiu (ASM) és d'uns 3,5 anys, i el sistema operatiu mitjà de SM amb tumors hematològics relacionats (SM-AHN) és d'uns 2 anys. Cèl·lula de pal El sistema operatiu mitjà per a la leucèmia (MCL) és inferior a 6 mesos. Ayvakit és una teràpia de precisió per a SM, i és l'únic inhibidor kit D816V altament potent que s'ha demostrat clínicament en SM.

Actualment, no hi ha cap tractament aprovat que inhibeixi selectivament la mutació KIT D816V. L'inhibidor multi-quinasa midostaurin s'aprova per al tractament de SM avançat. Segons l'estàndard IWG, l'ORR és del 28%. ORR es defineix com a remissió completa, remissió parcial o millora clínica.

Al setembre d'aquest any, Blueprint va anunciar els resultats positius de primera línia de fase I EXPLORER i assaigs clínics PATHFINDER de fase II avaluant Ayvakit en pacients amb SM avançat. Consistent amb els resultats prèviament reportats de l'assaig EXPLORER, emfatitza els efectes transformadors mostrats per Ayvakit: la càrrega cel·lular del pal dels pacients es redueix significativament, mostrant una alta taxa de resposta global (ORR: 75%) i taxa de resposta completa (CR), supervivència global El període (SISTEMA OPERATIU) és significativament més llarg que els resultats històrics. En aquest estudi, Ayvakit era generalment ben tolerat, i la seguretat de 200 mg un cop al dia (QD) va mostrar millora.

DADES DE PROVA EXPLORER i PIONEER:

En aquests dos assaigs, 85 pacients van ser avaluats per eficàcia d'acord amb l'estàndard IWG-MRT-ECNM modificat (estàndard IWG), incloent 44 pacients tractats amb una dosi inicial de 200 mg un cop al dia (QD). Data límit per a l'informe dels millors resultats: l'assaig EXPLORER és el 27 de maig de 2020, el judici PHTHFINDER és el 23 de juny de 2020, i l'avaluació de mitigació revisada pel centre es completarà al setembre de 2020. El punt final de registre es basa en la revisió central de la taxa de resposta global (ORR) i la durada de la resposta (DOR). ORR es defineix com una remissió completa, remissió parcial o millora clínica de la recuperació completa o parcial dels recomptes de sang perifèrica (CR/CRh). S'han confirmat totes les respostes clíniques reportades.

En l'assaig EXPLORER, 53 pacients van poder ser avaluats per a la remissió, el temps mitjà de seguiment va ser de 27,3 mesos, l'ORR va ser 76% (95% CI: 62%, 86%), i el 36% dels pacients van aconseguir CR/CRh. La mitjana de DOR va ser de 38,3 mesos (95%CI: 21,7 mesos, NE). No es pot estimar el sistema operatiu mitjà (95%CI: 46,9 mesos, NE).

Una anàlisi provisional preespecificada de l'assaig PHTHFINDER va mostrar que 32 pacients poden ser avaluats per a la remissió, amb un temps mitjà de seguiment de 10,4 mesos, un ORR del 75% (95% CI: 57%, 89%), i el 19% dels pacients assolits CR / CRh. A més, les dades van mostrar que l'alleujament continuava aprofundint amb el temps, a un ritme coherent amb el judici EXPLORER. La DOR mitjana no és estimable (95% CI: NE, NE), i el sistema operatiu no va ser avaluat a causa del temps d'inscripció dels pacients en l'assaig PHTHFINDER. Els resultats de primera línia de l'assaig PHTHFINDER es basen en una anàlisi pre-planificada per avaluar la superioritat d'Ayvakit i l'ORR prèviament informat (28%) de l'inhibidor multi-quinasa midostaurin basat en criteris IWG. L'anàlisi provisional va arribar al punt final principal (p=0.0000000016).

En l'anàlisi d'eficàcia agrupada del grup de dosis QD de 200 mg, 44 pacients podrien ser avaluats per a l'eficàcia. El temps mitjà de seguiment va ser de 10,4 mesos. En aquest grup, l'ORR va ser del 68%, i el 18% dels pacients van aconseguir CR/CRh.

Les dades de seguretat eren coherents amb els resultats reportats anteriorment, i no es van observar nous senyals. Ayvakit és generalment ben tolerat, i la majoria dels esdeveniments adversos (AE) s'informa com a grau 1 o 2. En els assajos EXPLORER i PHTHFINDER, Ayvakit va mostrar que en comparació amb totes les dosis, la tolerabilitat es va millorar a la dosi inicial de 200 mg QD. En aquests dos assaigs, el 8,1% dels pacients van interrompre Ayvakit a causa d'esdeveniments adversos relacionats amb el tractament (TRAE).

Els resultats de l'assaig EXPLORER prèviament informat van mostrar que la trombocitopènia severa preexistent (segons estimacions de Blueprint Medicines, es produeix en aproximadament 10%-15% dels pacients amb SM avançat) i la dosi inicial de 300 mg QD o superior és hemorràgia intracranial (ICB ) Factors de risc. Basant-se en aquestes dades, Blueprint Medicines va implementar directrius de gestió del tractament en els assajos EXPLORER i PATHFINDER, incloent criteris d'exclusió per a la trombocitopènia severa preexistent, monitorització de plaquetes rutinàries i pautes d'interrupció de dosis d'emergència per a la trombocitopènia severa. Dels 76 pacients d'assaig EXPLORER i PATHFINDER sense trombocitopènia severa preexistent, 2 pacients (2,6%) va tenir un esdeveniment ICB. Els dos esdeveniments adversos van ser tant de grau 1 com asimptomàtics. Aquestes dades de seguretat verifiquen l'impacte clínic de les directrius de gestió del tractament.

El principi farmacèutic actiu d'Ayvakit és avapritinib, que pot inhibir selectivament i fortament kit i cinases mutants PDGFRA. El fàrmac és un inhibidor de tipus I dissenyat per orientar la conformació de la cinasa activa; totes les cinases oncogèniques indiquen a través d'aquesta conformació. Avapritinib s'ha demostrat que té un ampli efecte inhibidor en les mutacions de KIT i PDGFRA relacionades amb el GIST, incloent una forta activitat contra l'activació de mutacions de bucle associades amb la resistència a les teràpies actualment aprovades.

En comparació amb els inhibidors de la multi quinasa aprovats, avapritinib és significativament més selectiu per kit i PDGFRA que altres cinases. A més, avapritinib està dissenyat exclusivament per unir-se selectivament i inhibir el KIT de mutació D816, que és un conductor de malaltia comú en aproximadament el 95% dels pacients amb mastocytosi sistèmica (SM). Estudis preclínics han demostrat que avapritinib pot inhibir fortament KIT D816V amb potència sub-nanomolar i té una activitat mínima fora de l'objectiu.

Ayvakit va ser aprovat per la FDA dels EUA al gener de 2020 per al tractament d'adults GIST irresectables o metastàtics amb mutacions en exon 18 del factor de creixement derivat de plaquetes receptor alfa (PDGFRA) gen (incloent la mutació PDGFRA D842V). Cal esmentar que Ayvakit és la primera teràpia de precisió aprovada per gist i el primer fàrmac amb alta activitat contra el GIST amb una mutació en exon 18 del gen PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals va arribar a un acord exclusiu de cooperació i llicències amb Blueprint Medicines, i va obtenir els drets de desenvolupament i comercialització de tres candidats de fàrmacs, incloent Ayvakit a la Gran Xina. Al març d'aquest any, CStone Pharmaceuticals va anunciar la presentació d'una nova sol·licitud de llistat de medicaments per a avapritinib a Taiwan, Xina. A l'abril d'aquest any, CStone Pharmaceuticals va anunciar que l'Administració Nacional de Productes Mèdics (NMPA) acceptarà una nova sol·licitud de llistat de fàrmacs per a avapritinib, cobrint 2 indicacions, és a dir: (1) Per al tractament del receptor de factor de creixement derivat de plaquetes alfa (PDGFRA) Pacients adults amb GIST no reresectable o metastàtic amb mutacions en exon 18 (incloent PDGFRA D842V mutació); (2) Pacients adults amb GIST inresectable o metastàtic de quarta línia. Aquesta és la primera nova sol·licitud de llista de medicaments de CStone acceptada per la NMPA, marcant un pas important en la transformació comercial de la companyia.