Èxit clínic de la fase 3 de Takeda maribavir: redefinirà el tractament de la infecció / malaltia per CMV en receptors de trasplantament.

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) va anunciar recentment els resultats de l’anàlisi del subgrup de l’assaig de fase 3 de TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) a la 47a Reunió Anual de la Societat Europea per al Trasplantament de Sang i Medul·la onessia (EBMT). Els resultats anunciats al febrer d’aquest any van mostrar que el maribavir té una eficàcia superior en comparació amb la teràpia antiviral convencional (IAT), assolint els criteris primaris i secundaris clau de l’estudi. A més, el maribavir té una menor toxicitat relacionada amb el tractament en comparació amb els tractaments antivirals convencionals. Les noves dades publicades en aquesta reunió donen suport als resultats d’eficàcia en tota la població aleatòria.

El CMV és un virus d’ADN de la subfamília del herpesvirus β, amb un alt grau d’especificitat de l’espècie. Els éssers humans són l’únic amfitrió de citomegalovirus humà (HCMV). El CMV és un virus comú que pot infectar persones de totes les edats. Als 40 anys, més de la meitat dels adults han estat infectats amb CMV i la majoria no tenen símptomes ni signes. No obstant això, en persones amb immunitat debilitada (inclosos els receptors de trasplantament d’òrgans o cèl·lules mare), la infecció per CMV és una complicació clínica greu que pot provocar malalties invasives de teixits i, finalment, mortal. Es poden utilitzar teràpies antivirals existents per tractar el CMV, però aquestes teràpies poden limitar-se en la seva aplicació a causa d’efectes secundaris i / o resistència als medicaments.

El maribavir és un compost anti-citomegalovirus (CMV) biodisponible per via oral. Actualment és l’únic en desenvolupament clínic de la fase 3, que s’utilitza en el trasplantament d’òrgans sòlids (SOT) o en el trasplantament de cèl·lules hematopoètiques (HCT) per al tractament de fàrmacs antivirals post-trasplantament per a pacients amb infecció / malaltia CMV. A la Xina, el maribavir va obtenir la llicència implícita per a assaigs clínics l’abril de 2020 i les seves indicacions de desenvolupament són: per al tractament de la infecció o malaltia del citomegalovirus (CMV).

El maribavir és l'únic fàrmac antiviral CMV que s'orienta i inhibeix la proteïna quinasa UL97 i el seu substrat natural. La gestió actual del CMV està relacionada amb compromisos difícils, inclosa la gestió de la toxicitat i l’eliminació de la virèmia. Si s’aprova, el maribavir tindrà el potencial de redefinir el tractament del CMV refractari després del trasplantament, independentment de la resistència.

L'estudi TAK-620-303 es realitza en receptors de trasplantament d'infecció / malaltia de citomegalovirus (CMV) refractaris, amb o sense resistència farmacològica (CMV), i s'estudiarà el fàrmac antiviral TAK-620 (maribavir). ) Es va comparar amb fàrmacs antivirals convencionals (tractament especificat per l’investigador [IAT], una combinació d’un o més dels següents medicaments: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). L’objectiu principal de l’estudi és la taxa d’aclariment de la virèmia del CMV confirmada a la vuitena setmana de tractament (final del període de tractament), i l’objectiu principal secundari és la taxa d’aclariment del CMV i el control de símptomes mantingut fins a la 16a setmana.

Les dades publicades a la reunió van mostrar que entre els receptors de trasplantament que es va confirmar que eren infecció per CMV resistent al genotip en l’examen inicial, la proporció de pacients que van aconseguir l’aclariment de la virèmia per CMV confirmada a la vuitena setmana de l’estudi (al final del tractament període), el grup de tractament amb maribavir (62,8%, 76/121) va ser més de 3 vegades el grup de tractament IAT (20,3%, 14/69) (diferència ajustada [IC 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Els resultats de l’estudi de tota la població de l’assaig van mostrar que el maribavir era superior a la teràpia antiviral convencional en termes de taxa d’aclariment de la virèmia CMV a la vuitena setmana de l’estudi. Concretament: a la vuitena setmana de l’estudi, entre els receptors de trasplantament que van rebre teràpia antiviral, amb o sense resistència a fàrmacs (R / R), malaltia / infecció per CMV, la proporció de pacients que van aconseguir l’aclariment confirmat de la virèmia per CMV, el grup de tractament amb maribavir (55,7%, n=131/235) va ser més del doble del grup de tractament convencional (23,9%, n=28/117) (diferència ajustada [IC 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

En aquest estudi, els receptors de trasplantament tractats amb maribavir van mostrar una menor incidència de toxicitats relacionades amb el tractament, que són freqüents en la teràpia antiviral convencional. Concretament, els receptors de trasplantament tractats amb maribavir van tenir una menor incidència de neutropènia relacionada amb el tractament en comparació amb els receptors de trasplantament tractats amb valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), en comparació amb els receptors de trasplantament tractats amb foscarnet , la incidència de lesions renals agudes relacionades amb el tractament és menor (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). La incidència d’esdeveniments adversos (TEAE) durant qualsevol nivell de tractament en el grup de maribavir i el grup de tractament convencional va ser del 97,4% (228/234) i del 91,4% (106/116), respectivament. Els TEAE més freqüents al grup de maribavir van ser disgeusia (35,9%, 84/234), nàusees (8,5%, 20/234) i vòmits (7,7%). La incidència de TEAE en el grup de maribavir i en el grup de tractament convencional que va conduir a la suspensió del fàrmac de l’estudi va ser respectivament del 13,2% (31/234) i del 31,9% (37/116). Hi va haver 2 defuncions a causa de TEAE greus relacionades amb el tractament (1 en cada grup de tractament).

El doctor Rafael Duarte, de l’Hospital Universitari Puerro de Madrid, va dir: “Els receptors de trasplantament amb infecció per citomegalovirus resistents als tractaments antivirals tradicionals són els més difícils de tractar. Les opcions de tractament actuals són molt limitades. Un equilibri acurat entre la liquidació i la gestió dels efectes secundaris. Creiem que aquestes dades són importants perquè es basen en resultats anunciats anteriorment que donen suport al potencial del maribavir. Si s’aprova, el maribavir canviarà la gestió del citomegalovirus en aquests pacients."

El citomegalovirus (CMV) és un virus de l'herpes beta que sol infectar els humans; El 40% -100% de la població adulta té evidències serològiques d’infecció prèvia. No obstant això, les persones amb sistemes immunològics compromesos poden desenvolupar malalties greus, inclosos els pacients que reben agents immunosupressors associats a diversos trasplantaments (inclosos HCT o SOT). El CMV sol ser latent i asimptomàtic al cos, però es reactiva durant la immunosupressió. Entre els 200.000 trasplantaments adults estimats cada any, el CMV és una de les infeccions víriques més freqüents en els receptors de trasplantaments. La incidència estimada en receptors de trasplantament SOT és del 16-56%, i la incidència en receptors de trasplantament HCT és del 30-70%. La reactivació del CMV pot comportar greus conseqüències, inclosa la pèrdua d’òrgans trasplantats, i en casos extrems pot ser mortal. Les teràpies existents per tractar la infecció per CMV després del trasplantament poden mostrar toxicitat, requerir ajustos de dosi, requerir hospitalització o no inhibir adequadament la replicació viral.

El maribavir pertany a una classe de fàrmacs anomenats benzimidazol nucleòsids, que poden dirigir-se a inhibir la proteïna quinasa UL97 de la CMV, afectant així diversos processos clau de replicació de la CMV, inclosa la replicació de l'ADN viral, l'expressió gènica viral, l'encapsidació i el recobriment madur. del nucli de la cèl·lula infectada.

El maribavir és una teràpia antiviral biodisponible oral, actualment en fase de desenvolupament clínic de fase III, que avalua el trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques (HSCT) o òrgans sòlids que s’acompanyen d’infecció per CMV i que són resistents o refractaris als medicaments terapèutics estàndards actuals de CMV. SOT) destinataris. Actualment, el maribavir no ha estat aprovat per cap país. Als Estats Units i a la Unió Europea, al maribavir se li ha concedit la designació de medicament orfe (ODD) per al tractament de la virèmia clínicament severa del CMV en grups de pacients d’alt risc i per al tractament de la malaltia per CMV en pacients immunodeprimits. Als Estats Units, al maribavir també se li ha concedit la designació de medicaments avançats (BTD) per al tractament de la infecció per CMV en receptors de trasplantament.