La FDA dels EUA aprova l'inhibidor de STAMP Scemblix (asciminib)

Recentment, l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) va aprovar el fàrmac contra el càncer dirigit de Novartis' Scemblix (asciminib, ABL001), que és un inhibidor de la cinasa que s'utilitza per tractar almenys dues tirosinas que han rebut prèviament un tractament amb inhibidor de la cinasa (TKI), pacients adults amb leucèmia mielògena crònica (Ph+CML-CP) cromosòmica Filadèlfia positiva.

Aquesta indicació s'aprova sota el procés d'aprovació accelerat basat en la Taxa de Resposta Molecular Major (MMR). L'aprovació continuada d'aquesta indicació dependrà de la verificació i descripció dels beneficis clínics en els assaigs clínics de confirmació. Les dades de l'estudi de fase 3 ASCEMBL van mostrar que, en comparació amb el fàrmac anticancerígen dirigit de Pfizer', Bosulif (bosutinib, 500 mg un cop al dia), el tractament amb Scemblix (40 mg dues vegades al dia) durant 24 setmanes gairebé va duplicar la MMR (25,5% enfront de 13,2). %; ambdós braços p=0,029). A més, en comparació amb el grup de tractament amb Bosulif, la taxa d'interrupció per esdeveniments adversos en el grup de tractament amb Scemblix es va reduir en més de 3 vegades (7% vs 25%).

En les últimes dècades, tot i que s'han fet avenços significatius en el tractament de la LMC, molts pacients que reben dos o més tractaments amb TKI experimentaran intolerància. Per exemple, en una anàlisi d'investigació de pacients que van fracassar els dos tractaments amb TKI, es va trobar que fins a un 55% dels pacients eren intolerants al tractament. A més, la taxa de resistència als medicaments encara és alta en pacients tractats en l'etapa posterior; en el tractament de segona línia, almenys el 60% dels pacients no poden aconseguir la MMR, i fins a un 56% dels pacients no aconsegueixen una resposta citogenètica completa (CCyR) en els 2 anys posteriors al seguiment. Com que queden poques opcions de tractament i actualment no hi ha estàndards de tractament de tercera línia establerts d'acord amb les directrius de tractament, els pacients que són resistents o intolerants a dos o més TKI tenen un alt risc de progressió de la malaltia.

Estructura química de l'asciminib

Ingredient farmacèutic actiu de Scemblix'asciminibés un inhibidor de STAMP que s'adreça específicament a la butxaca de miristoil (STAMP) de la proteïna BCR-ABL1 i bloqueja BCR-ABL1 en una conformació inactiva. Els fàrmacs competitius actualment al mercat es combinen amb el lloc d'unió d'ATP de la proteïna BCR-ABL1. Asciminib actua actuant sobre una altra part de la cinasa, la butxaca de miristoil ABL.

Com a inhibidor de STAMP, l'asciminib pot superar mutacions al lloc d'unió d'ATP de BCR-ABL1, que pot ajudar a resoldre la resistència a TKI en el tractament posterior de la LMC i pot resoldre l'activitat fora de l'objectiu, millorant així el pronòstic dels pacients. A més, la FDA dels EUA ha concedit l'estat de via ràpida (FTD) d'asciminib. El febrer de 2021, la FDA va concedirasciminibdues qualificacions de fàrmacs innovadors (BTD): (1) per al tractament de la leucèmia mielològica crònica que prèviament ha rebut almenys dos tractaments amb inhibidors de la tirosina cinasa (TKI) i la fase de leucèmia mielològica crònica amb cromosoma Filadèlfia (LMC Ph+). -CP) pacients adults; (2) per al tractament de pacients adults Ph{+CML-CP amb mutació T315I.

Actualment, Novartis està duent a terme una sèrie d'assajos clínics per avaluar l'asciminib per a pacients amb LMC que han rebut múltiples teràpies i per al tractament de pacients amb LMC recentment diagnosticats en combinació amb altres TKI. En la conferència de guanys del tercer trimestre d'aquesta setmana, Novartis va revelar que ha llançat un estudi de tractament de primera línia per a asciminib.

Resultats de l'estudi de fase 3 ASCEMBL (font de la imatge: informació de prescripció de Scemblix)

En els últims anys, el tractament de la LMC ha avançat. Quan es tracten pacients amb LMC Ph+, els metges poden triar entre uns quants TKI, inclòs el Gleevec de Novartis (imatinib) i Tasigna (Nilotinib). La majoria dels pacients que reben teràpia farmacològica segueixen vius després de 10 anys, però encara tenen risc de progressió de la malaltia.

Tot i que els pacients que són resistents al tractament inicial poden canviar a un altre TKI (és a dir, teràpia seqüencial de TKI), moltes teràpies aprovades es dirigeixen al mateix lloc d'unió d'ATP a la cinasa ABL1. La similitud entre aquestes teràpies significa que les mutacions en una regió de la cinasa poden fer que molts fàrmacs siguin ineficaços. En altres paraules, el tractament seqüencial amb TKI pot estar associat a una major resistència i intolerància als medicaments.

L'estudi de fase 3 ASCEMBL es va dur a terme en pacients Ph+CML-CP que eren resistents o intolerants a almenys dos TKI. A l'estudi, 233 pacients van ser assignats aleatòriament per rebre asciminib (40 mg dues vegades al dia, n=157) o Bosulif (500 mg un cop al dia, n=76). Els resultats van mostrar que l'estudi va assolir el punt final principal: a la setmana 24 de tractament, en comparació amb el grup Bosulif, la taxa de resposta molecular principal (MMR) en el grup d'asciminib gairebé es va duplicar (25,5% vs 13,2%; ambdós braços p=0,029). A més, a la setmana 24 de tractament, en comparació amb el grup Bosulif, la taxa de resposta citogenètica completa va ser més alta en el grup d'asciminib (CCyR: 40,8% vs 24,2%), i la taxa de resposta molecular profunda (DMR) va ser més alta: el El grup d'asciminib va ​​tenir un 10,8%, el 8,9% dels pacients va aconseguir MR4 i MR4.5, en comparació amb el 5,3% i l'1,3% del grup Bosulif. A la setmana 48 de tractament, la MMR va ser del 29% en el grup d'asciminib i del 13% en el grup de Bosulif. Amb un seguiment mitjà de 20 mesos (rang: d'1 dia a 36 mesos), no s'ha assolit la durada mitjana de la resposta (DOR) entre els pacients que van aconseguir MMR en cap moment.

L'eficàcia deasciminiben el tractament de pacients adults Ph+CML-CP amb mutacions T315I es va avaluar en un estudi obert multicèntric CABL001X2101 (NCT02081373). L'eficàcia es basa en 45 pacients que van rebre Scemblix (200 mg, dues vegades al dia). Els resultats van mostrar que a la setmana 24 de tractament, el MMR era del 42% (19/45). A la setmana 96, el TMM va arribar al 49% (22/45). La durada mitjana del tractament va ser de 108 setmanes (rang: 2-215 setmanes).