Una nova generació d'inhibidors d'exportació nuclear selectiu (SINE) Eltanexor entra a l'estudi de fase 2!

Karyopharm Therapeutics, soci de Deqi Pharmaceuticals, va anunciar recentment l'avaluació d'un eltanexor (ATG-016) d'un inhibidor selectiu d'exportació nuclear (SINE) de nova generació de l'estudi obert de fase 1/2 (KCP-8602-801; NCT02649790) de l'ampliació de la Fase 2 El primer pacient ha rebut teràpia de dosificació. La investigació està investigant el nou fàrmac oral eltanexor com a monoteràpia o en combinació amb fàrmacs homologats i d'investigació per al tractament de pacients amb diversos tipus d'hematologia i càncers de tumor sòlid.

L'extensió de la Fase 2 té com a objectiu avaluar eltanexor com a monoteràpia per a pacients amb síndrome mielodisplàsica (SMD) refractària, de risc intermedi o alt als fàrmacs d'hipometilació (HMA). El punt final primari de l'extensió de la fase 2 és la taxa de resposta global (ORR) i el punt final secundari és la determinació de la supervivència lliure de progressió (PFS) i la supervivència global (SO).

L'inici de l'expansió de la fase 2 es va dur a terme després dels resultats encoratjadors de la part de la fase 1 de l'estudi. Les dades van mostrar que eltanexor va mostrar activitat en el tractament del MDS refractari d'alt risc de recaiguda d'HMA amb un ORR del 53% i una mitjana La PFS va arribar als 9,9 mesos, la qual cosa és favorable en comparació amb el grup control històric. A la dosi recomanada de fase 2 de 10 mg, la monoteràpia amb eltanexor és ben tolerada i la incidència i la gravetat dels esdeveniments gastrointestinals són baixes. Entre el 20 i el 40% dels pacients presenten un empitjorament de citopènies. A partir d'aquests senyals prometedors, l'estudi s'ha ampliat per incloure 83 pacients addicionals, el primer dels quals va prendre medicació recentment.

El SMD és una malaltia maligna derivada de cèl·lules mare hematopoètiques de la medul·la òssia i la seva incidència augmenta significativament amb l'edat. La supervivència global (SG) mitjana dels pacients amb SMD de risc intermedi, alt o molt alt és de 3 anys, 1,6 anys i 0,8 anys, respectivament, i és molt probable que es transformin en leucèmia mieloide aguda (AML). Actualment, el règim de tractament estàndard per a MDS és l'azacitidina, la decitabina i altres règims de fàrmacs desmetilants (HMA), però els règims de HMA no poden eliminar clons malignes i només són efectius per a la meitat dels pacients. El pronòstic dels pacients amb MDS després del fracàs del règim HMA és dolent, la manca de tractament eficaç i la supervivència global mitjana és només de 4 a 6 mesos.

Estructura química eltanexor

Eltanexor és un compost inhibidor selectiu d'exportació nuclear (SINE) de nova generació i un antagonista específic de la proteïna d'exportació nuclear XPO1. Els nivells elevats de XPO1 solen estar associats amb un pronòstic deficient o resistència a la quimioteràpia. Eltanexor pot promoure l'apoptosi de les cèl·lules tumorals mitjançant la inhibició de XPO1 i ha demostrat una bona activitat antitumoral en diversos models de xenograft d'hematoma i tumors sòlids.

En comparació amb la primera generació de compostos SINE, eltanexor té una menor penetració de la barrera hematoencefàlica i una finestra terapèutica més àmplia, de manera que és millor tolerat, de manera que es pot aconseguir una administració més freqüent i una concentració elevada, una exposició prolongada a fàrmacs. Eltanexor serà adequat per a una gamma més àmplia d'indicacions. Deqi Pharmaceuticals està duent a terme investigacions clínicas sobre eltanexor en pacients amb síndrome mielodisplàstica (SMD) i tumors sòlids avançats a la Xina.

A finals de maig d'aquest any, Deqi Pharmaceuticals va anunciar que un assaig clínic de fase 1/2 (HATCH) d'eltanexor va completar la primera administració de pacients a la Xina per al tractament de l'ipsS-R (Revised International Prognostic Scoring System) que fracassava el tractament amb HMA. Pacients amb MDS en risc. Es tracta d'un assaig clínic obert d'un sol braç dissenyat per avaluar la seguretat i l'eficàcia d'eltanexor com a agent únic en el tractament d'aquests pacients amb MDS.