Amgen Lumakras té una gran eficàcia en el tractament del càncer de pulmó mutant KRAS G12C

Amgen va anunciar recentment a la reunió anual de la Societat Americana d’Oncologia Clínica (ASCO) del 2021 que el fàrmac anticancerigen dirigit Lumakras (sotorasib) per al tractament de tumors sòlids positius amb mutació KRAS G12C en l’estudi CodeBreaK 100 de fase 2 del càncer de pulmó no petit (NSCLC) Les dades de supervivència global (SO), dades de remissió, dades de subgrups i dades d’anàlisi de biomarcadors de la cohort.

Aquestes dades provenen de 124 pacients avaluables, la majoria dels quals (81%) han rebut anteriorment quimioteràpia basada en platí i immunoteràpia PD-1 / PD-L1. A partir del tall de dades (15 de març de 2021), el seguiment mitjà va ser de 15,3 mesos i la supervivència global mitjana (OS) va ser de 12,5 mesos. La taxa de resposta objectiva (ORR) va ser del 37,1%, la durada de la resposta (DOR) va ser d’11,1 mesos i la taxa de control de la malaltia (DCR) del 80,6%. Un total de 4 pacients van aconseguir la remissió completa (CR) i 42 pacients van aconseguir la remissió parcial (PR).

L’anàlisi exploratòria va mostrar que es va observar una resposta tumoral consistent a Lumakras en una sèrie de subgrups de biomarcadors, inclòs un subgrup de pacients estratificat per nivells basals d’expressió de PD-L1 i un subgrup de pacients amb mutacions STK11. En el subgrup de pacients estratificat per l’expressió basal de PD-L1 (n=86), es van observar respostes i contracció del tumor en tots els nivells basals d’expressió de PD-L1 i la taxa de remissió del grup negatiu de PD-L1 va ser de 48 % (TPS< 1%).="" es="" va="" observar="" una="" millor="" eficàcia="" de="" lumakras="" en="" el="" grup="" mutant="" stk11="" de="" keap1="" de="" tipus="" salvatge="" (n="22)." la="" supervivència="" mitjana="" sense="" progressió="" (pfs)="" va="" ser="" d’11,0="" mesos="" i="" la="" so="" mediana="" de="" 15,3="">

Les dades anteriors s’han publicat al" New England Journal of Medicine" al mateix temps. El primer autor de l’article, el doctor Ferdinandos Skoulidis, professor adjunt d’oncologia de tòrax / cap i coll al Centre de càncer Anderson de la Universitat de Texas, va dir:" Lumakras és el primer inhibidor del KRASG12C que mostra beneficis globals de supervivència. Aquestes dades representen KRAS G12C. Un avanç important per a NSCLC mutant. En aquest cas, l’eficàcia dels programes d’atenció estàndard no és òptima. KRAS sempre ha estat un dels objectius terapèutics més difícils en la investigació del càncer, i aquests canvis a la pràctica donen lloc a aquells que no han estat objectius anteriorment. Dóna esperança als pacients amb mutacions KRAS G12C de les opcions de tractament."

Lumakras és un inhibidor de KRASG12C que va ser aprovat per la FDA dels EUA el 28 de maig d’aquest any per al tractament de mutacions KRAS G12C, no inflamatoris localment avançats o metastàtics que prèviament han rebut almenys una teràpia sistèmica i mètodes de proves aprovats per la FDA. Pacients adults amb càncer de pulmó de cèl·lules petites (NSCLC).

Val a dir que Lumakras és la primera teràpia dirigida a KRAS aprovada després de gairebé 40 anys d'investigació. És el primer i únic objectiu aprovat per al tractament de pacients NSCLC localment avançats o metastàtics amb mutacions KRAS G12C. A la teràpia. Cada any hi ha 2,2 milions de casos de càncer de pulmó diagnosticats recentment a tot el món i NSCLC representa aproximadament el 84%. Les mutacions KRAS representen aproximadament el 25% de les mutacions NSCLC; entre ells, KRAS G12C és una de les mutacions més habituals del controlador a NSCLC i ara s'ha convertit en un" objectiu. Als Estats Units, aproximadament el 13% dels pacients amb NSCLC no escamosos porten la mutació KRAS G12C.

L’ingredient farmacèutic actiu de Lumakras és el sotorasib, que és el primer inhibidor del KRAS G12C que entra en desenvolupament clínic. A principis de desembre de 2020, la FDA dels Estats Units va atorgar la qualificació sotorasib de fàrmacs avançats (BTD) i la qualificació de revisió d’oncologia en temps real (RTOR). A finals de gener de 2021, el sotorsib va ​​obtenir la qualificació de fàrmacs de teràpia avançada pel Centre per a l’avaluació de medicaments (CDE) de l’Administració nacional de productes mèdics (NMPA) de la Xina. Aquesta és la primera vegada que Amgen envia un" fàrmac de teràpia avançada" sol·licitud de certificació a la Xina, i també és el primer fàrmac de teràpia avançada" sol·licitud de certificació des que va arribar a una cooperació estratègica amb BeiGene.

estructura química del sotorasib (AMG510)

KRAS G12C és la mutació KRAS més freqüent a NSCLC. Als Estats Units, aproximadament el 13% dels pacients amb adenocarcinoma NSCLC tenen mutacions KRAS G12C i cada any es diagnostiquen uns 25.000 nous pacients amb NSCLC amb mutacions KRAS G12C. Per als pacients amb NSCLC mutant KRAS G12C que hagin fracassat en el tractament de primera línia, les opcions de tractament són molt limitades i hi ha necessitats mèdiques insatisfetes molt elevades. Per a pacients NSCLC mutants KRAS G12C de segona línia, l’efecte del tractament actual no és ideal, la taxa de remissió és del 9-18% i la supervivència lliure de progressió (PFS) mitjana és de només uns 4 mesos.

KRAS és un dels primers oncogens descoberts. Les seves mutacions són presents en aproximadament una quarta part dels tumors humans. És un dels objectius més clars en el camp del desenvolupament de medicaments oncològics. Malauradament, malgrat les perspectives prometedores, KRAS ha estat gairebé incapaç de conquerir durant molt de temps. Això es deu al fet que la proteïna és una estructura gairebé esfèrica sense característiques, sense llocs d’unió evidents, i és difícil sintetitzar un lloc d’unió dirigit. I inhibeixen el compost actiu. Això també converteix KRAS en un sinònim de" incapaç de drogar" objectiu en el camp de la investigació i el desenvolupament de medicaments oncològics.

Sotorasib (AMG 510) és un dels primers inhibidors de molècules petites que va dirigir amb èxit el KRAS i va entrar en el desenvolupament clínic humà. Pot dirigir-se a la proteïna KRAS que porta la mutació G12C. Sotorasib inhibeix específicament i de manera irreversible la seva activitat de proliferació en bloquejar la proteïna KRAS mutant G12C en un estat d’unió al PIB no activat.

En desenvolupar sotorasib, Amgen ha assumit un dels desafiaments més greus en la investigació del càncer en els darrers 40 anys. Sotorasib és el primer inhibidor de KRASG12C a entrar a la clínica. Actualment, CodeBreaK, el projecte clínic més extens, s’està explorant en 10 combinacions de fàrmacs a 4 continents de tot el món. En poc més de 2 anys, el projecte CodeBreaK també ha establert el conjunt de dades clíniques més profundes i ha dut a terme investigacions sobre més de 800 pacients amb 13 tipus de tumors.