Inhibidor de PI3Kδ Zandelisib en el tractament de les malalties malignes de les cèl·lules B: la taxa de resposta global és del 82 al 100%.

MEI Pharma i el seu soci mundial, Kyowa Kirin, han anunciat recentment les últimes dades sobre l'inhibidor zandelisib selectiu oral de fosfatidilinositol-3-quinasa (delta PI3K) zandelisib (ME-401) per al tractament de tumors malignes de cèl·lules B.

Els resultats van mostrar que en pacients amb limfoma fol·licular recidivant o refractari (FL) que tenien progressió de la malaltia (POD24) als 24 mesos després de rebre tractament de quimioteràpia de primera línia, zandelisib (amb i sense rituximab) la taxa de resposta global (ORR) del tractament era El 82% i la ORR va arribar al 93% en pacients que no eren de POD24. A més, la teràpia combinada de zandelisib i zanubrutinib (Zebutinib, inhibidor de BeiGene BTK) ha aconseguit un 100% ORR en el tractament de tumors malignes de cèl·lules B recaiguts o refractaris amb un règim de dosificació optimitzat. Les dades detallades s’anunciaran a la reunió anual de la Societat Americana d’Oncologia Clínica (ASCO) del 2021 que se celebrarà a principis de juny d’aquest any.

Zandelisib (ME-401) és un inhibidor delta del fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) que s’està investigant. Els inhibidors de PI3Kδ solen estar sobreexpressats a les cèl·lules cancerígenes i tenen un paper clau en la proliferació i supervivència dels tumors hematològics. Zandelisib mostra una alta selectivitat per als subtipus de PI3Kδ i té diferents propietats farmacològiques d'altres inhibidors de PI3Kδ. Aquest medicament té el potencial de convertir-se en el millor inhibidor de PI3Kδ de la seva classe. Les seves característiques clíniques indiquen que, com a teràpia monofàrmac o en combinació amb altres fàrmacs contra el càncer, té l'oportunitat de resoldre una sèrie de tumors malignes de les cèl·lules B. Actualment, MEI està avaluant zandelisib per al tractament de pacients amb diverses malalties malignes de cèl·lules B. El 2020, la FDA dels Estats Units va concedir l’estatus de via ràpida (BTD) de zandelisib.

Estructura molecular de zandelisib (font de la imatge: invivochem.com)

Les últimes dades de l’estudi de la fase 1b de zandelisib en el tractament de la FL r / r:

L’estudi clínic en fase 1b, en curs, és un assaig d’optimització de la dosi de múltiples braços, obert, que actualment utilitza zandelisib com a monoteràpia i en combinació amb altres teràpies per tractar tumors malignes de les cèl·lules R / R. Les dades que s’informen en aquest informe són per a pacients amb un horari intermitent (horari intermitent, IS): 60 mg una vegada al dia durant 2 cicles (28 dies / cicle), i després l’administració intermitent, és a dir, cada cicle (28 dies / cicle) ) 60 mg un cop al dia durant els primers 7 dies. Un total de 37 pacients amb FL r / r van rebre el règim de dosificació intermitent de zandelisib, ja sigui en monoteràpia o en combinació amb rituximab. Entre 37 pacients amb FL r / r, 22 tenien POD24. POD24 és un poderós predictor de la supervivència global de la FL.

Dades de la taxa de resposta global (ORR): entre 37 pacients amb FL r / r, la ORR va ser del 87% i la taxa de resposta completa (CR) del 27%. La ORR va ser del 82% en pacients amb POD24 i del 93% en pacients que no eren de POD24. La RC va ser del 18% en pacients amb POD24 i del 40% en pacients que no eren de POD24.

Dades clíniques de zandelisib en el tractament de la FL

Durada de la remissió (DOR): encara no s’ha assolit la DOR mitjana dels pacients amb POD24 i no POD24. El temps mitjà de seguiment dels pacients amb POD24 va ser de 15,8 mesos (rang: 5,6-33,1), i la durada mitjana de la remissió en pacients que no eren de POD24 va ser de 17 mesos (rang: 1,2-28,6).

Supervivència lliure de progressió (PFS): la PFS mediana dels pacients amb POD24 és de 12,5 mesos i la PFS mediana dels pacients que no pertanyen a POD24 encara no s’ha assolit. El temps mitjà de seguiment dels pacients amb POD24 va ser de 19,4 mesos (rang: 1,8-36,5), i la durada mitjana de la remissió en pacients que no eren de POD24 va ser de 18,2 mesos (rang: 3,0-30,4).

Esdeveniments adversos: Zandelisib és generalment ben tolerat. No hi va haver diferències en els esdeveniments adversos entre el grup POD24 i el grup no POD24. La taxa de discontinuïtat per esdeveniments adversos (TEAE) durant el tractament va ser del 8% (n=3).

El Dr. John Pagel, investigador de l'estudi de zandelisib i director de tumors malignes hematològics al Centre Càncer de Suècia, va dir: "Els pacients amb limfoma folicular folgor recaigut o refractari (r / r FL) presenten una progressió de la malaltia dins dels 24 mesos posteriors a la quimioteràpia de primera línia (POD24) ), en comparació amb els pacients amb FL r / r que van recaure després de 24 mesos (no POD24), el pronòstic a llarg termini és pobre i representa una gran necessitat de noves opcions de tractament. Els resultats positius comunicats avui indiquen que el zandelisib té el potencial de ser pacients amb FL r / r d’alt risc que ofereixen una nova opció de tractament."

Les últimes dades de l’estudi de la fase 1b de zandelisib combinat amb zanubrutinib en el tractament de tumors malignes de cèl·lules B:

L’estudi clínic en fase 1b, en curs, és un assaig d’optimització de la dosi de múltiples braços, obert, que actualment utilitza zandelisib com a monoteràpia i en combinació amb altres teràpies per tractar tumors malignes de les cèl·lules R / R. Les dades d’aquest informe són de 20 pacients que van rebre teràpia combinada de zandelisib i zanubrutinib. Es van explorar dos règims de dosificació: el grup A va rebre zandelisib 60 mg una vegada al dia durant 8 setmanes, després els primers 7 dies de cada cicle (28 dies / cicle), dosi de zanubrutinib 160 mg per via oral dues vegades al dia. El grup B va rebre 60 mg de zandelisib una vegada al dia, a partir del primer cicle dels primers 7 dies de cada cicle (28 dies / cicle), i la dosi de zanubrutinib va ​​ser de 80 mg per via oral dues vegades al dia. Es van inscriure 7 pacients al grup A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) i 13 pacients del grup B (7 FL, 2 CLL, 1 casos MZL, 3 casos DLBCL / HGBCL). Tractament fins a la progressió de la malaltia, intolerància o retirada del consentiment informat.

Dades clíniques de zandelisib en el tractament de malalties malignes de cèl·lules B.

Taxa de resposta global (ORR): entre tots els pacients malignes de cèl·lules B indolents r / r avaluables i pacients amb LLC, la ORR és del 100%. No obstant això, 2 casos de DLBCL / HGBCL no van mostrar cap remissió. La remissió és de llarga durada, amb un temps de seguiment mitjà de 6,6 mesos (0,6-21,3), i la majoria dels pacients amb remissió segueixen rebent tractament.

Entre els vuit pacients amb FL, 2 (25%) van aconseguir una remissió completa o una remissió completa amb recuperació incompleta del recompte de cèl·lules sanguínies (CR / CRi=25%), i 2 dels 5 casos de LLC (40%) van aconseguir CR / CRi .

A la part finalitzada de l’estudi, es va administrar zandelisib 60 mg una vegada al dia des del primer cicle (28 dies / cicle) en els primers 7 dies de cada cicle (28 dies / cicle) en combinació ambzanubrutinibdosi 80 mg per via oral dues vegades al dia. Aquest programa de dosificació és per a totes les cèl·lules B Els tumors malignes són ben tolerats. La combinació de fàrmacs en el règim de dosificació optimitzat del grup B no causarà toxicitat addicional només a cada medicament.

L'investigador de recerca i professor assistent de la Harvard Medical School i del Centre General del Càncer de l'Hospital General de Massachusetts Jacob Soumerai, va dir:" Les dades reportades avui sobre l'ús combinat de zandelisib i zanubrutinib són encoratjadores, tant en termes de seguretat inicial com de eficàcia. I donar suport a l'expansió de l'avaluació de medicaments combinats orals per a diverses malalties malignes de cèl·lules B."