L'inhibidor de AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) té un efecte significatiu i continua reduint el volum del tumor

Recentment, l’etiqueta oberta II d’AstraZeneca va dirigir el medicament anticancerigen Koselugo (selumetinib) per al tractament de neurofibroma plexiforme (PN) simptomàtic en pacients pediàtrics amb neurofibromatosi tipus 1 (NF 1). Els resultats de la El judici SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) es va publicar en línia al New England Journal of Medicine (NEJM). El títol de l'article és: Selumetinib en nens amb neurofibromes plexiformes inoperables.

La NF 1 és una malaltia genètica del sistema nerviós que fa que els tumors creixin sobre els nervis. Aquests tumors (neurofibroma plexiforme) poden créixer a qualsevol part del cos, incloent la cara, les extremitats, al voltant de la columna vertebral i les zones del cos que poden afectar els òrgans. Els símptomes més comuns relacionats amb la neurofibromatosi són desfiguració, disfunció motora i dolor. Les dades de l’assaig SPRINT Stratum 1 mostren que el tractament amb Koselugo té beneficis clínics importants per als pacients, que poden continuar reduint el volum de tumor, alleujar el dolor, millorar la funció diària i la qualitat de vida general relacionada amb la salut.

Koselugo és un nou inhibidor de la cinasa oral que va ser aprovat per la FDA dels Estats Units a mitjans d'abril d'aquest any. S'utilitza per a pacients pediàtrics amb neurofibromatosi tipus {{1}} (NF 1) de 2 anys o més per tractar la neurofibromatosi relacionada amb NF 1 relacionada amb NF 1 (PN). Val a dir que Koselugo és el primer fàrmac aprovat per la FDA dels Estats Units per tractar la NF 1. Anteriorment, Koselugo va rebre la qualificació de medicament orfe (ODD) i la qualificació de medicaments innovadors (BTD) per al tractament de NF 1. Koselugo és un inhibidor de la cinasa, és a dir, actua a través d'enzims clau, impedint així el creixement de cèl·lules tumorals.

Plexo neurofibroma (PN) (Font de la imatge: cancerworld.info)

NF 1 és una malaltia rara que és afeblida, progressiva i que sovint causa desfiguració. Aquesta malaltia sol començar a principis de la vida i és causada per mutacions o defectes en gens específics. La NF 1 sol diagnosticar-se a la primera infància. La NF 1 es produeix en aproximadament un de cada 3 000 nadons i es caracteritza per canvis en el color de la pell (pigmentació), danys als nervis i els ossos i el risc de desenvolupar tumors benignes i malignes al llarg de la vida. {{ 3}} 0% a 50% dels pacients amb NF 1 presenten un o més neurofibromes plexiformes (PN). El tractament principal per a la PN és la resecció quirúrgica. Malauradament, a causa de la localització o el volum d’aquests tumors, molts pacients no són adequats per a la cirurgia. A més, la NP sol recórrer després d’una resecció quirúrgica òptima i, per tant, representa una àrea important on les necessitats mèdiques no es compleixen.

El judici SPRINT Stratum 1 va ser patrocinat pel Programa Nacional d'Avaluació del Teràpia del Càncer de l'Institut del Càncer (NCI). A la prova es van inscriure 50 pacients pediàtrics (edat mitjana 10. 2 anys, rang: {{4}}. 5-17. 4). Aquests nens tenien NF 1 i PN inoperable (definit com a PN que no es pot eliminar completament però no suposa un risc greu per al pacient). Els símptomes més habituals relacionats amb la neurofibromatosi són desfiguració (4 4 casos), disfunció motora (33 casos) i dolor (26 casos). A l'assaig, els pacients van prendre Koselugo 25 mg / m 2 (dosi recomanada aprovada) dues vegades al dia fins que la malaltia es va deteriorar o es van produir reaccions adverses inacceptables. Durant el període d’assaig, el pacient 0010010 # 39; s canvis de volum de tumor i símptomes relacionats amb la malaltia tumoral es van avaluar rutinàriament i es va determinar la taxa de resposta general (ORR), que es va definir com: { {4}} - 6 mesos per RMN van confirmar la remissió completa o parcial (reducció del volum del tumor PN ≥ 20%).

Les dades publicades a NEJM mostren que a partir del març 29, 2019, 35 de 50 pacients havien confirmat la remissió, és a dir, la taxa de remissió total (ORR) de Koselugo dues vegades. la monoteràpia oral diària era de 70% (n= 35 / 50), tots els pacients tenen remissió parcial (PR). Dels 35 pacients amb remissió confirmada, 28 (80%) van mostrar una remissió sostinguda (durada de la remissió ≥ 1 any). A més,

L'assaig també va avaluar l'impacte de Koselugo en altres resultats clínics, inclosos els canvis en defectes, símptomes i deteriorament funcional relacionats amb el PN. Tot i la petita mida de mostra dels pacients que avaluen cada morbiditat relacionada amb el PN (com ara defectes, dolor, força i problemes de mobilitat, compressió de les vies respiratòries, deficiències visuals i disfunció de la bufeta o de l’intestí), deficiències, símptomes i funció relacionades amb el PN durant el tractament. els danys també van millorar.

Concretament: després de 1 any de tractament, la puntuació d’intensitat del dolor de tumor del pacient va disminuir en una mitjana de 2 punts, cosa que es considera que va tenir una millora clínicament significativa. A més, les funcions diàries (38% i 50%, respectivament) i la qualitat de vida general relacionada amb la salut (48% i 58%, respectivament) i la intensitat. (56%) i rang de moviment (38%) en els informes dels nens i en els informes de pares En el resultat, també es va observar una millora de la significació clínica.

En un seguiment de 3 anys, la taxa de supervivència sense progressió de la malaltia al grup de tractament Koselugo va ser del 84%, en comparació amb 15% del grup de control d'història natural. Durant la prova, 5 pacients van suspendre el tractament a causa dels possibles efectes tòxics relacionats amb Koselugo i 6 pacients es van deteriorar. Les reaccions tòxiques més comunes són nàusees, vòmits, diarrea, augment asimptomàtic dels nivells de creatina fosfocinasa, erupció similar a l’acne, parònquia.

Koselugo 0010010 # 39; s ingredient farmacèutic actiu és selumetinib, que és un inhibidor de la MEK 1 / 2 kinasa oral, potent i selectiu. El gen NF 1 codifica la neurofibromina (neurofibromina), que regula negativament la via RAS / MAPK i ajuda a controlar el creixement, la diferenciació i la supervivència cel·lular. Les mutacions del gen NF 1 poden fer que no es regula la via de senyalització RAS / RAF / MEK / ERK, cosa que pot provocar que les cèl·lules creixin, es divideixin i es repliquin de manera incontrolada i puguin provocar un creixement del tumor. Selumetinib potencialment inhibeix el creixement del tumor mitjançant la inhibició de l'enzim MEK per aquesta via. Actualment, selumetinib s'està avaluant en estudis clínics com a monoteràpia i en combinació amb altres teràpies per al tractament de múltiples tipus de tumors.

selumetinib va ​​ser descobert per Array BioPharma i AstraZeneca va ser autoritzat a 2003 per obtenir drets mundials exclusius sobre el compost. Al juliol 2018, AstraZeneca i Merck van arribar a una cooperació estratègica en oncologia per desenvolupar i comercialitzar conjuntament selumetinib i inhibidor de PARP Lynparza a nivell mundial. Actualment, ambdues parts estan realitzant un estudi clínic de fase I / II, SPRINT, per explorar els beneficis potencials de selumetinib en pacients pediàtrics amb neurofibromes plexiformes relacionats amb NF1 inoperables (PN).

El tipus de neurofibromatosi 1 (NF 1) és una malaltia genètica incurable amb una incidència aproximada de 3, 000 a 4, 000 en nadons. La malaltia és causada per una mutació espontània o mutació genètica en el gen NF 1 i està associada a molts símptomes, incloent agrupacions toves (neurofibromes subcutànies) a la superfície de la pell i a la pell, pigmentació cutània (plaques de llet de cafè) , en tumors de beina del nervi benigne (neurofibromes plexiformes [PN]) també es poden produir en 20% -50% dels pacients. Aquests neurofibromes plexiformes poden causar dolor, disfunció motora i desfiguració.

Les persones amb NF 1 poden experimentar moltes altres complicacions, com ara dificultats d’aprenentatge, torçades i doblades de la columna vertebral, hipertensió i epilèpsia. NF 1 també augmenta el risc d'una persona 0010010 # 39; s riscos d'altres càncers, incloent tumors malignes del cervell i de la beina i de la leucèmia. Els símptomes de la malaltia comencen a la primera infància i varien molt en la gravetat, cosa que pot reduir l’esperança de vida fins a 15 anys.

font ：Selumetinib en nens amb neurofibromes plexiformes inoperables