AXS-05 (agent d'alliberament modificat de dextrometorfà / bupropió) entra en la prova clínica de la fase 3.

Axsome Therapeutics és una empresa biofarmacèutica dedicada al desenvolupament de teràpies innovadores per tractar malalties del sistema nerviós central (SNC). Recentment, la companyia va anunciar el llançament de l’estudi ACCORD (Avaluació dels resultats clínics agressius en la malaltia d’Alzheimer), un estudi de fase 3 aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, que avaluarà AXS-05 (dextrometorfano / amfetamina). L'eficàcia i la seguretat de les cetones d'alliberament modificat en el tractament de l'agitació de la malaltia d'Alzheimer&# 39.

Actualment, no s’aprova cap medicament per tractar l’agitació de la MA. AXS-05 és un nou antagonista del receptor oral NMDA amb activitat multimodal. Les dades de l’estudi ADVANCE-1 de fase II / III mostren que, en comparació amb el placebo, AXS-05 pot millorar l’agitació dels pacients amb malaltia ràpida, substancial i significativa.

El juny d’aquest any, la FDA dels Estats Units va atorgar la designació de medicaments avançats AXS-05 (BTD) per al tractament de l’agitació de la malaltia antidiabètica. Aquesta és també la segona vegada que AXS-05 rep la BTD per la FDA dels EUA. Anteriorment, la FDA havia concedit a AXS-05 el BTD per al tractament del trastorn depressiu major (MDD) i la Fast Track Qualification (FTD) per al tractament de la depressió refractària (TRD) i l'agitació AD.

Herriot Tabuteau, MD, conseller delegat d'Axsome, va dir:" El llançament de l'assaig ACCORD de fase 3 per a l'agitació d'Alzheimer continua accelerant el desenvolupament clínic d'AXS-05 per tractar aquesta greu malaltia. AXS-05 té característiques farmacològiques úniques. El potencial d'aquesta indicació es recolza en els resultats positius del nostre assaig ADVANCE clau completat. L’agitació de l’Alzheimer és una malaltia freqüent i debilitadora, i la col·locació precoç a residències d’ancians accelera el desenvolupament de demència greu. Es relaciona amb un major risc de mort. Actualment no hi ha cap medicament aprovat per al tractament de l’agitació de l’Alzheimer. Si té èxit, AXS-05 té el potencial per atendre aquesta necessitat altament insatisfeta i millorar significativament els pacients i la seva vida assistencial."

La malaltia d'Alzheimer&# 39 (AD) és el tipus de demència més freqüent, que es caracteritza per un declivi cognitiu i símptomes conductuals i psicològics, inclosa la inquietud. Es pot observar agitació en el 70% dels pacients amb AD, que es relaciona amb la disminució accelerada de la capacitat cognitiva, la col·locació precoç a residències de gent gran i l’augment de la mortalitat.

AXS-05 és un nou antagonista de receptors NMDA, oral, amb activitat multimodal i actualment en desenvolupament clínic per al tractament de la depressió i altres malalties del sistema nerviós central (SNC). AXS-05 està compost per una fórmula pròpia i una dosi de dextrometorfà i bupropió, i utilitza la tecnologia d’inhibició metabòlica d’Axsome&# 39.

El component dextrometorfàfan d’AXS-05 és un antagonista del receptor N-metil-D-aspartat (NMDA) no competitiu, també conegut com a modulador del receptor de glutamat, que és un nou mecanisme d’acció, que significa que la seva acció és diferent de la majoria de medicaments per a la depressió disponibles actualment. El component dextrometorfàfan d'AXS-05 també és un agonista del receptor sigma-1, antagonista del receptor acetilcolina nicotínic, inhibidor del transport de la serotonina i la norepinefrina. El component bupropió d'AXS-05 pot millorar la biodisponibilitat del dextrometorfà. És un inhibidor de la recaptació de norepinefrina i dopamina i un antagonista del receptor nicotínic de l'acetilcolina. AXS-05 té més de 40 patents nord-americanes i internacionals amb un període de protecció fins al 2034.

En l'actualitat, AXS-05 ha demostrat la seva efectivitat en els assaigs sobre l'agitació, la depressió i la cessació del tabaquisme d'Alzheimer&# 39. A més, AXS-05 va mostrar una aparició ràpida en l'agitació i la depressió d'Alzheimer&# 39 en comparació amb els controls positius de drogues i placebo.

La FDA va concedir a AXS-05 una designació innovadora de medicaments (BTD) per al tractament de la malaltia d'Alzheimer&# 39, basada en dades de l'estudi ADVANCE-1 de fase II / III. Es tracta d’un assaig nord-americà aleatoritzat, doble cec, controlat i multicèntric, dissenyat per avaluar l’eficàcia i la seguretat de l’AXS-05 en el tractament de l’agitació de la malaltia. En l’estudi, 366 pacients van ser randomitzats per rebre AXS-05 (augment de la dosi a 45 mg / 105 mg, dues vegades al dia), bupropió (augment de la dosi a 105 mg, 2 vegades al dia) i placebo per al tractament continu durant 5 setmanes. El principal indicador d’eficàcia és l’inventari de comportament d’agitació de Cohen-Mansfield (CMAI, Korotkoff Scale, abreujat). CMAI és una escala de valoració del cuidador de 29 elements que s’utilitza per avaluar la freqüència de conductes relacionades amb l’agitació en pacients amb demència, inclosa l’activitat motora excessiva (com el ritme), l’agressió verbal (com crits i crits) i l’agressió física (com ara agafar, empènyer i colpejar).

A finals d'abril d'aquest any, Axsome va anunciar que el judici ADVANCE-1 havia assolit el seu punt final principal. Les dades van mostrar que la setmana 5, en comparació amb el grup placebo, la puntuació total de CMAI en el grup AXS-05 es va reduir estadísticament significativament: el grup AXS-05 va disminuir en una mitjana de 15,4 punts respecte al basal i el grup placebo va disminuir d’una mitjana d’11,5 punts (p=0,010). Aquests resultats indiquen que el percentatge mitjà del grup AXS-05 va disminuir des del nivell inicial fins al 48%, mentre que el percentatge mitjà del grup placebo va disminuir fins al 38%. AXS-05 també és superior al bupropió en la puntuació total de CMAI (p< 0,001),="" cosa="" que="" confirma="" la="" contribució="" del="" dextrometorfà="" al="">

AXS-05 pot millorar ràpidament els símptomes d’agitació. A partir de la segona setmana, la millora d'AXS-05 sobre la puntuació total de CMAI va ser numèricament millor que la del placebo i va assolir una significació estadística només una setmana després de la dosi completa d'AXS-05, és a dir, la tercera setmana (p=0,007).

En comparació amb el grup placebo, la proporció de pacients del grup AXS-05 que van obtenir una resposta clínica en CMAI (73% vs 57%, p=0,005) es va incrementar estadísticament significativament i la resposta clínica es va definir com un augment de 30 % o més del nivell basal alt. Aquests resultats són coherents amb els canvis d’avaluació general mesurats pels metges que utilitzen l’Escala d’impressió global de l’estudi col·laboratiu-canvi clínic&# 39 d’Alzheimer&# 39 (mADCS-CGIC). En comparació amb el placebo, AXS-05 va mostrar una millora estadísticament significativa en l’agitació (p=0,036).

En aquesta prova, AXS-05 va ser ben tolerat. Les reaccions adverses més freqüents en el grup AXS-05 van ser somnolència (8,2% en el grup AXS-05, 4,1% en el grup de bupropió i 3,2% en el grup placebo), marejos (6,3%, 10,2% i 3,2% , respectivament) I diarrea (4,4%, 6,1%, 4,4%, respectivament). En els grups AXS-05, bupropió i placebo, les taxes de discontinuïtat a causa d’esdeveniments adversos van ser de l’1,3%, el 2,0% i l’1,3%, respectivament. Entre els pacients tractats amb AXS-05, el 3,1% dels pacients van tenir esdeveniments adversos greus, en comparació amb el 8,2% i el 5,7% dels pacients tractats amb bupropió i placebo, respectivament. No es van trobar esdeveniments adversos greus relacionats amb el fàrmac de l'estudi en cap grup de tractament. Hi va haver 1 mort al grup placebo, 1 mort al grup bupropió i cap mort al grup AXS-05. El Mini Mental State Examination (MMSE) és un mètode general de mesura de la funció cognitiva general. No hi ha evidència que els pacients que reben tractament AXS-05 presentin un deteriorament cognitiu. El tractament AXS-05 no té res a veure amb la sedació.