Inhibidor de novartis STAMP Asciminib Fase III Eficàcia beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis ha anunciat recentment els resultats detallats de l'estudi de fase III ASCEMBL de l'asciminib de fàrmacs anticancers dirigits (ABL001) a la 62a Reunió Anual de la Societat Americana d'Hematologia (ASH). L'estudi s'ha dut a terme en pacients amb leucèmia mielògena crònica cromosoma-positiva de Filadèlfia (Ph+CML-CP) resistents o intolerants a almenys dos inhibidors de la cinasa de la sirosina (TKI). Les dades van mostrar que l'estudi va arribar al punt final principal: a la 24a setmana de tractament, en comparació amb el grup de tractament Bosulif (bosutinib), la principal taxa de resposta molecular (MMR) en el grup de tractament asciminib gairebé es va duplicar (25,5% vs 13,2%; tots dos braços p =0,029). Basant-se en les dades de recerca, Novartis té previst presentar una nova sol·licitud de fàrmac per a l'asciminib als Estats Units i la Unió Europea en el primer semestre de 2021.

Encara que s'han fet progressos significatius en el tractament de la LL, molts pacients que reben dos o més tractaments TKI experimenten intolerància. Per exemple, en una anàlisi de recerca de pacients que van fallar dos tractaments TKI, es va trobar que fins a un 55% dels pacients eren intolerants al tractament. A més, la taxa de resistència als fàrmacs segueix sent alta en pacients tractats en l'etapa posterior; en el tractament de segona línia, almenys el 60% dels pacients no poden aconseguir MMR, i fins a un 56% dels pacients no aconsegueixen una resposta citogenètica completa (CCyR) dins dels 2 anys de seguiment. Atès que queden poques opcions de tractament, i actualment no hi ha cap estàndard de tractament de tercera línia establert d'acord amb les directrius del tractament, els pacients resistents o intolerants a dos o més TKIs estan en alt risc de progressió.

Asciminib és un inhibidor del STAMP, que prèviament ha rebut l'Estatus de Via Ràpida (FTD) per la FDA dels EUA. El fàrmac és un fàrmac que s'orienta específicament a la butxaca de myristoyl (STAMP) de la proteïna BCR-ABL1, que bloqueja BCR-ABL1 en una conformació inactiva. Els fàrmacs competitius actualment en el mercat es combinen amb el lloc d'unió ATP de la proteïna BCR-ABL1. Asciminib actua actuant en una altra part de la cinasa, la butxaca de myristoyl ABL.

Com a inhibidor del SEGELL, l'asciminib pot superar mutacions en el lloc d'unió ATP de BCR-ABL1, que pot ajudar a resoldre la resistència TKI en el tractament posterior de la LFL i pot resoldre l'activitat fora de l'objectiu, millorant així el pronòstic dels pacients. Actualment, Novartis està duent a terme una sèrie d'assajos clínics per avaluar l'asciminib per als pacients amb LL que han rebut múltiples teràpies, així com altres TKIs per al tractament de pacients amb LL recentment diagnosticats.

El Dr. Michael J. Mauro, director del Programa de Tumors Myeloproliferatives al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i professor de la Weill Cornell School of Medicine, va dir: "Aquestes dades comparatives importants són impressionants, i reforcen la capacitat de l'asciminib per superar malalties cròniques. CML pot jugar un paper clau en els desafiaments de tractament que s'enfronten en el tractament tardà de cml. Encara que l'aparició i expansió de la teràpia TKI ha portat un gran progrés als pacients de CML en les últimes dècades, molts dels nostres pacients amb tractament avançat encara s'enfronten a respostes Deficiència, progressió de la malaltia, i efectes secundaris insuportables ".

John Tsai, Cap de Desenvolupament Global de Fàrmacs i Director Mèdic de Novartis Pharmaceuticals, va dir: "Durant molts anys, Novartis ha estat a l'avantguarda de la investigació de CML i ha canviat significativament el pronòstic dels pacients. Estem molt orgullosos de poder respondre a aquells que no responen adequadament a les TKIs disponibles actualment. O els pacients intolerants han desenvolupat un fàrmac potencialment transformador: un nou tipus d'inhibidor del STAMP. Hi ha necessitats mèdiques no cobertes significatives en el temperament post-CML. A partir d'aquests resultats, creiem que l'asciminib té el potencial de convertir-se en un pacient Una nova opció important. Esperem compartir dades amb els reguladors i enviar dades a nivell mundial".

Estructura química asciminib (font d'imatge: medchemexpress.cn)

En els últims anys, el tractament de la L CML ha avançat. Quan es tracten pacients de Ph+CML, els metges poden triar entre uns pocs TKIs, incloent Gleevec de Novartis (imatinib) i Tasigna (nilotinib). La majoria dels pacients que reben teràpia farmacològica segueixen vius després de 10 anys, però encara estan en risc de progressió de la malaltia.

Encara que els pacients que són resistents al tractament inicial poden canviar a un altre TKI (és a dir, teràpia TKI seqüencial), moltes teràpies aprovades es dirigeixen al mateix lloc d'unió ATP a la cinasa ABL1. La similitud entre aquestes teràpies significa que les mutacions en una regió de la cinasa poden fer que molts fàrmacs ineficaços. En altres paraules, el tractament seqüencial TKI pot estar associat amb l'augment de la resistència als fàrmacs i la intolerància.

En l'estudi ASCEMBL, 233 pacients van ser assignats a l'atzar per rebre asciminib (40 mg dues vegades al dia, n = 157) o Bosulif (500 mg un cop al dia, n = 76). Les dades van mostrar que en la 24a setmana de tractament, el grup asciminib tenia una taxa de resposta citogenètica completa més alta que el grup Bosulif (CCyR: 40.8% vs 24.2%), i una major taxa de resposta molecular profunda (DMR): 10.8% en el grup asciminib 8.9% dels pacients van aconseguir MR4 i MR4.5, enfront del 5,3% i l'1,3% del grup Bosulif.

La incidència d'esdeveniments adversos de grau 3 (AE) en el grup asciminib i del grup Bosulif va ser del 50,6% i del 60,5%, respectivament. En el grup asciminib, la proporció de pacients que van interrompre el tractament a causa d'esdeveniments adversos va ser del 5,8%, enfront del 21,1% del grup Bosulif. De la mateixa manera, la freqüència d'esdeveniments adversos que requereixen interrupció de la dosi i / o ajust de dosi en el grup asciminib va ser inferior a Bosulif (37.8% vs 60.5%). En el moment de la retallada de dades, una major proporció de pacients del grup asciminib en comparació amb el grup Bosulif encara estaven rebent tractament (61,8% vs 30,3%).

Els esdeveniments adversos més comuns de grau ≥3 (incidència> 10%) en el grup asciminib van ser trombocitopènia (17,3%) i neutropènia (14,7%), mentre que el grup bosulif va ser elevat alanina aminotransferasa (ALT) (14,5%), neutropènia (11,8%) i diarrea (10,5%). Dos pacients (1,3%) en el grup asciminib (accident cerebrovascular isquèmic i embòlia arterial) va morir; en el grup Bosulif, un (1,3%) pacient (en xoc sèptic) va morir. Els esdeveniments adversos més comuns (tots els graus; ≥20%): trombocitopènia (28,8%) i neutropènia (21,8%) en el grup asciminib, diarrea (71,1%) i nàusees (46,1%) en el grup Bosulif , ALT elevat (27,6%), vòmits (26,3%), erupció cutània (23,7%), aminotransferasa aspartada elevada (21,1%), neutropènia (21,1%) i trombocitopènia (18,4%) .