El medicament barat pot alleujar el tractament-resistència a la leucèmia

La leucèmia és un grup de càncers de sang que es tradueix en quantitats excessives de glòbuls blancs. Hi ha tant formes cròniques de leucèmia que progressen lentament durant molts anys i tipus aguts de leucèmia que evolucionen ràpidament. L'AML afecta a més de 20.000 persones als Estats Units cada any, i la taxa de mortalitat és alta, especialment en pacients més grans.

Un dels fàrmacs més comuns per tractar l'AML és la citarabina (ara-C), una droga citotòxica que interfereix amb la replicació de l'ADN. No obstant això, molts pacients no responen al tractament perquè les seves cèl·lules leucèmiques expressen alts nivells de l'enzim SAMHD1, que trenca el metabòlit actiu de la citarabina, ara-CTP. Aquests pacients tenen una taxa de supervivència significativament pitjor que els pacients amb nivells de baixa leucèmica de SAMHD1. Per tant, una estratègia prometedora per millorar el tractament de la LMA és inhibir els efectes d'aquest enzim sobre la citarabina.

En aquest estudi, els investigadors van provar l'impacte de més de 33.000 substàncies diferents en la capacitat SAMHD1's per trencar ara-CTP en cèl·lules de leucèmia tractades amb citarabina. L'experiment va conduir a la identificació de tres substàncies diferents, els anomenats inhibidors de ribonucleòde reductasa (rnri), que tot va reduir SAMHD1's capacitat de desactivar ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabina i triapine.

"Afegint qualsevol d'aquestes tres substàncies significativament millorada l'efecte de la cytarabine-tractament en mostres cel·lulars amb alts nivells de SAMHD1", diu Nikolas Herold, investigador del Departament de dones i salut infantil de Karolinska Institutet a Suècia. "Això era cert per a mostres de LMA tant d'adults com de nens. En els ratolins AML, també vam veure que la supervivència mitjana es va prolongar significativament quan s'ha combinat la citarabina amb un inhibidor de l'RNR. "

Hydroxyurea és una droga barata que s'utilitza per tractar malalties de la sang com ara LMA. No obstant això, no s'ha utilitzat sistemàticament en combinació amb cytarabine. Gemcitabine és un fàrmac potent que s'utilitza per tractar molts tipus diferents de càncers, però pot ser tòxic si es dóna repetidament. Triapine és un fàrmac que actualment experimenta estudis clínics per al tractament del càncer. En els estudis en animals, les teràpies combinades no van exhibir cap excés d'efectes secundaris més enllà dels que ja s'estableixen en els tractaments de citarabina.

El grup de recerca ara està planejant avançar amb un estudi clínic que avaluarà l'efecte de la combinació de l'AML-tractament estàndard amb hidroxiurea en pacients recentment diagnosticats. L'estudi es durà a terme en col. laboració amb el grup de l'AML suec i començarà a reclutar pacients en poques setmanes.

"Hydroxyurea és una droga aprovada que ja s'utilitza per tractar l'AML, per la qual cosa pensem que té un gran potencial", diu Nikolas Herold. "Si els resultats de la seva investigació es poden confirmar en assajos clínics, el tractament de l'AML podria millorar significativament també en països en desenvolupament amb recursos limitats ja que hidroxiurea és patent lliure i no costa més que ibuprofèn".

Els investigadors també van ser capaços de mostrar com els inhibidors de la RNR va afectar els nivells de SAMHD1 mecànicament. Aquests fàrmacs canvien la composició intracel·lular dels trifosfats de desoxinucleòsid (dNTP), que són els blocs de construcció de les molècules. Atès que SAMHD1 necessita dNTPs per activar la seva activitat enzimàtica, això s'abroga eficaçment la seva capacitat per trencar ara-CTP.

Font de: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm