Darovasertib en el tractament del melanoma uveal metastàtic (MUM): la taxa de supervivència a 1 any arriba al 57%.

IDEAYA Biosciences és una empresa d’oncologia de precisió dedicada a la investigació i desenvolupament de medicaments dirigits a la letalitat sintètica. Recentment, l’empresa va anunciar les dades de l’assaig clínic en fase 1/2 (NCT03947385) en curs. L'assaig està avaluant la monoteràpia de darovasertib (IDE196) i la combinació amb binimetinib per al tractament de tumors sòlids, inclòs el melanoma uveal metastàtic (MUM) i el melanoma de la pell.

Els resultats van mostrar que el tractament amb darovasetib d'un agent únic de MUM va mostrar un fort efecte, amb una taxa de supervivència a un any del 57% (dades històriques del 37%) i una supervivència global mitjana (OS) de 13,2 mesos (dades històriques d'aproximadament 7 mesos). A més, es van observar dos casos de remissió parcial (ORR=22%) en el tractament combinat de darovaseertib i binimetinib, mentre que les dades històriques van ser del 0-5%.

L'estructura química del darovasertib (font de la imatge: selleckchem.com)

Darovasertib és un inhibidor potent i selectiu de molècules petites de PKC en l'etapa clínica. La PKC és una proteïna quinasa que actua aigües avall de la Gtpase GNAQ i GNA11. IDEAYA ha obtingut la llicència global exclusiva de darovasetib de Novartis. Prèviament, Novartis va realitzar un assaig clínic de fase 1 per al tractament de MUM.

MUM és un tipus de càncer ocular amb alta freqüència de mutacions del gen GNAQ o GNA11, que resulta en dependència de l’activitat de PKC. L'assaig clínic de fase 1 realitzat per Novartis va demostrar l'activitat clínica primerenca i la tolerabilitat del darovaseertib. En l'actualitat, IDEAYA està duent a terme diversos assaigs clínics per avaluar monoteràpia de darovasertib i teràpies combinades per tractar diversos tumors amb mutacions activadores de GNAQ / GNA11, incloses MUM, melanoma de la pell i càncer colorectal.

Meredith McKean, MD, directora associada de la investigació sobre el melanoma i el càncer de pell a l’Institut de Recerca Sarah Cannon de Tennessee, va dir: “En el tractament MUM, les dades sobre la taxa de supervivència d’un any de la monoteràpia amb darovasetib són molt alentadores i excel·lents. A causa de la taxa de supervivència històrica de la malaltia. A més, la combinació de darovaseertib i binimetinib en el tractament de la remissió parcial precoç de MUM també és molt emocionant, i la taxa de remissió històrica oscil·la entre el 0 i el baix a un percentatge de dígit mitjà. Esperem la maduresa del conjunt de dades.

1. L'eficàcia clínica del darovasertib com a agent únic en el tractament de tumors sòlids

A la data límit d’anàlisi de dades i dades del 13 d’abril de 2021, en l’assaig clínic de fase 1/2 realitzat per IDEAYA i Novartis, es van inscriure un total de 81 casos de MUM que van rebre tractament amb BID d’un sol agent darovaseertib (dues vegades al dia). i 7 pacients amb melanoma de la pell. Segons la versió 1.1 de l’estàndard d’avaluació d’eficàcia per a tumors sòlids (RECIST v1.1), es pot avaluar la seguretat per un total de 88 pacients i es pot avaluar l’eficàcia de 81 pacients. Les dades comunicades són preliminars i es basen en una base de dades desbloquejada. L'avaluació i el seguiment del grup de monoteràpia de l'assaig clínic continuen encara.

Els resultats preliminars van mostrar que: (1) La taxa de supervivència global (OS) a 1 any observada en pre-tractament de segona, tercera línia i sever (prèviament rebia 7-8 programes) els pacients amb MUM era del 57% (IC del 95%) : 44%), 69%), la supervivència global mediana (SO) va ser de 13,2 mesos. En una població MUM similar, la taxa d’OS a un any va ser del 37% i la mitjana d’OS va ser de 7 mesos. (2) Entre els 75 pacients MUM avaluables, el 61% (n=46) va tenir una reducció del volum del tumor, el 20% (n=15) va tenir una reducció de la lesió objectiu de> 30% i 1 cas va confirmar la remissió completa. (3) A la cohort de melanoma de la pell, el 80% (n=4) dels pacients avaluables (n=5) presentaven un volum tumoral reduït i una remissió parcial confirmada. (4) La seguretat general de la monoteràpia amb darovaseertib és coherent amb els informes anteriors, inclosos els principals nivells de toxicitat gastrointestinal i hipotensió manejables de baix grau però manejables.

2. L'eficàcia clínica de darovasertib i binimetinib en el tractament de MUM

La combinació de darovasertib i binimetinib s’està avaluant segons un acord de cooperació i subministrament de fàrmacs en assaigs clínics signat amb Pfizer, que ha estat revisat per dues empreses per donar suport a l’objectiu d’aproximadament 40 pacients del grup de tractament combinat de darovasertib i binimetinib Unir-se al grup .

A la data límit de dades i anàlisis del 13 d’abril de 2021, 24 pacients amb MUM havien estat inscrits a l’estudi combinat de darovaseertib i binimetinib i 8 pacients van participar a l’estudi de cohort d’expansió de dosi de fase 1/2 de la combinació. Les dades comunicades són preliminars i es basen en una base de dades desbloquejada. Els estudis clínics de la combinació de darovasertib i binimetinib estan en curs.

Els resultats preliminars van mostrar que: (1) Segons les directrius RECIST 1.1, es va observar que 2 casos (22%) de 9 pacients amb MUM que havien rebut almenys 2 exploracions post basals tenien remissió parcial, inclosa 1 remissió parcial confirmada i 1 remissió parcial no confirmada. Mitigació (-40,5%) a l'espera de l'escaneig de confirmació. (2) El 79% dels pacients MUM avaluables que van rebre almenys una exploració post-basal van mostrar una contracció del tumor. Les dades de la taxa de resposta global (ORR) encara no estan madures i el seguiment continua. (3) La dosi combinada per a l'expansió de la dosi de fase 1/2 es selecciona en funció de les expectatives d'activitat i de la tolerància general en la cohort de tractament més gran. (4) En pacients MUM, els esdeveniments adversos observats relacionats amb el tractament de la teràpia combinada amb arovasetib i binimetinib inclouen principalment: nàusees, vòmits, diarrea, erupcions cutànies, edema, augment de AST / ALT i augment de CK (GG gt; 10%); pressió arterial baixa (GG lt; 10%).

L’estratègia de desenvolupament clínic d’IDEAYA a MUM se centra en la combinació de darovasertib, inclosa la combinació amb l’inhibidor MEK binimetinib, i un estudi clínic separat amb l’inhibidor cMET crizotinib (crizotinib). Cada estudi es basa en Cooperated with Pfizer per a assajos clínics i acords de subministrament de medicaments.