Eli Lilly LOXO-305 ha demostrat una forta eficàcia en el tractament dels pacients amb CLL / SLL amb inhibidors covalents BTK!

Loxo Oncology, empresa d'oncologia dirigida per Eli Lilly, ha anunciat recentment el fàrmac anticancerígen objectiu LOXO-305 per al tractament de la leucèmia limfàtica crònica (CLL) i el limfoma de cèl·lules petites en la 62a Reunió Anual de la Societat Americana d'Hematologia (ASH). SLL) Les últimes dades de l'assaig clínic GLOBAL Fase 1/2 BRUIN. LOXO-305 és un inhibidor de la cinasa de la sirosina (BTK) de Bruton.

Les dades mostren que en pacients amb CLL/SLL que prèviament han rebut tractament d'inhibidor de BTK, la taxa de resposta global (ORR) és del 62%, i en pacients amb un seguiment de 10 mesos o més, l'ORR augmenta a 84%, independentment de l'anterior BTK L'ORR és coherent amb el motiu de la retirada de l'inhibidor o l'estat de mutació BTK. Orrs similars es van observar en pacients que havien rebut prèviament tot tipus de teràpies disponibles (quimioteràpia, anticossos anti-CD20, inhibidors de BTK, inhibidors de BCL2, inhibidors de PI3Kδ). Entre els pacients la condició dels quals s'ha remissió, el 94% encara estan en remissió i encara estan sent tractats.

Anthony Mato, MD, director del Programa CLL al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, va dir: "Les dades publicades a ASH revelen que LOXO-305 està fortament pre-tractat (molt pre-tractat) ) Té una seguretat i eficàcia encoratjadora i consistent en pacients amb CLL i SLL, independentment de les teràpies anteriors, la raó de la interrupció d'aquestes teràpies, o si hi ha mutacions de resistència. Per als pacients que prèviament han rebut un tractament inhibidor de BTK covalent A mesura que necessitem cada vegada més noves teràpies, LOXO-305 ens pot permetre seguir tractant pacients de la mateixa classe biològica de fàrmacs abans de provar tractaments més complexos".

David Hyman, director mèdic d'Oncologia Loxo, va dir: "Les dades loxo-305 continuen superant les nostres expectatives, i estem molt entusiasmats amb el que aquestes dades signifiquen per als pacients amb CLL i SLL. Aquestes noves dades confirmen a més la nostra tesi que el mode d'unió reversible del fàrmac, l'alta selectivitat i la farmacologia forta proporcionen una opció de tractament diferenciada per a la leucèmia i el limfoma de cèl·lules B. Esperem posar en marxa la tercera fase del projecte el 2021".

Les dades clau anunciades a la reunió anual de l'ASH inclouen: A partir del 27 de setembre de 2020, un total de 323 pacients van ser inscrits en l'estudi, incloent 170 pacients de CLL / SLL, 61 pacients amb limfoma de cèl·lules del mantell (MCL) i 26 boles gegants Fahrenheit Pacients amb al·limia (WM) i 66 pacients amb altres limfomas de cèl·lules B. Els pacients amb CLL/SLL han rebut prèviament una mitjana de 3 opcions de tractament, un 86% han rebut tractament d'inhibidor de BTK, un 90% han rebut tractament d'anticossos anti-CD20, un 82% han rebut quimioteràpia, un 34% han rebut tractament d'inhibició del CCL-2, un 21% han rebut un inhibidor del PI3K, un 6% han rebut tractament CAR-T nacional i un 2% han rebut trasplantament al·lògen.

L'anàlisi farmacocinètic de la fase d'escalada de dosis va mostrar que l'exposició a la dosi-relació va mostrar consistència sobre tot el rang de dosi de 25 mg a 300 mg per dia, amb baixa variabilitat pacient-pacient. Durant tot l'interval de dosificació, una dosi de 100 mg i superior un cop al dia va superar la cobertura de destinació BTK IC90. La resposta del tractament es va observar des del primer nivell de dosi.

Les dades d'eficàcia de l'ASH es basen en l'avaluació de remissió de l'estudi. Entre els 139 pacients de CLL/SLL tractats a tots els nivells de dosi, 88 estaven en remissió, incloent 69 remissió parcial (PR), 19 remissió parcial amb limfodosi (PR-L), 45 malaltia estable (SD), Un cas de malaltia progressiva (PD) i 5 casos es van suspendre abans de la primera avaluació de l'eficàcia i es van considerar inavaluables (NE). Els resultats van mostrar que la taxa de resposta global (ORR) va ser del 63% (95%CI: 55-71).

ORR és consistent en diferents subgrups de pacients amb CLL/ SLL, incloent: (1) Entre 121 pacients de pretractament BTK amb eficàcia evaluable, ORR va ser 62% (95%CI: 53-71), seguit durant 10 mesos Per als pacients més llargs que això, ORR va augmentar a 84% (21/25). Amb el temps, l'aprofundiment d'aquesta resposta és coherent amb altres inhibidors de BTK, la qual cosa indica que l'eficàcia global de LOXO-305 continuarà augmentant amb un seguiment addicional. (2) L'ORR dels pacients que prèviament van aturar els inhibidors covalents de BTK a causa de la progressió de la malaltia (67%[53/79]) va ser similar als pacients que van deixar de tractar a causa de la toxicitat o altres raons (52%[22/42]). (3) L'ORR dels pacients amb mutació BTK C481 (71%[17/24]) és similar a la dels pacients sense mutació BTK C481 (66%[43/65]). (4) L'ORR era 69% (27/39) en pacients que havien rebut prèviament quimioteràpia, inhibidors de BTK covalents, i inhibidors de BCL-2. (5) L'ORR era 58% (7/12) en pacients que havien rebut prèviament els 5 tipus de CLL / SLL teràpies disponibles (incloent quimioteràpia, inhibidors covalents de BTK, inhibidors de BCL-2, inhibidors de PI3K) . (6) Entre 28 pacients amb supressió de 17p, mutació TP53 o ambdós, l'ORR era 79% (22/28).

A partir de la data de tall de dades, el 88% dels pacients amb CLL/ SLL encara estan rebent tractament LOXO-305. Es pot avaluar l'eficàcia. El temps mitjà de seguiment per als pacients amb CLL / SLL és de 6 mesos. Entre els 88 pacients amb CLL/SLL en remissió, excepte 5 pacients (4 casos progressats, 1 cas pr i va optar per aturar el trasplantament), la resta segueixen rebent tractament. Remissió de pacients amb el temps de seguiment més llarg va continuar el tractament a 17,8 mesos.

L'informe de la reunió va proporcionar dades de seguretat per a tota la població d'estudi BRUIN inscrita. Entre els 323 pacients inscrits en aquest estudi, els esdeveniments adversos més comuns van ser la fatiga (20%), la diarrea (17%), i la contusió (13%). A més, els dos tipus d'esdeveniments adversos generalment associats amb inhibidors de BTK, és a dir, arítmia auricular i sagnat, es van produir en 2 pacients i 1 pacient, respectivament, i els investigadors creien que no estaven relacionats amb LOXO-305. La interrupció de la dosi, la reducció i la interrupció permanent dels esdeveniments adversos relacionats amb els fàrmacs es van observar en 8%, 2.2%, i 1.5% dels pacients. No hi ha informes de toxicitat limitants de dosi i no s'ha assolit la dosi màxima tolerada (MTD).

LOXO-305 va ser descobert per Loxo Oncology, una empresa nord-americana de desenvolupament de fàrmacs de precisió oncològica, i Eli Lilly la va adquirir per 8.000 milions de dòlars a principis de gener d'aquest any. LOXO-305 és un inhibidor de la quinasa de la sirosina de Bruton (BTK) altament selectiu. BTK juga un paper clau en la via de senyalització del receptor d'antigen cel·lular B, i és necessari per al desenvolupament, activació i supervivència dels glòbuls blancs normals (cèl·lules B) i cèl·lules B malignes. BTK és una diana molecular eficaç, que es troba en moltes leucèmies i limfomes de cèl·lules B, incloent leucèmia limfàtica crònica (CLL), macroglobulinemia Waldenstrom, limfoma de cèl·lules del mantell (MCL) i limfoma de zona marginal (MZL).

Actualment, els inhibidors de BTK disponibles inhibeixen irreversiblement BTK, i l'eficàcia a llarg termini d'aquestes teràpies està limitada per la resistència adquirida, més comunament a través de la mutació i la intolerància BTK C481 a causa de la inhibició no dirigida d'altres dianes cel·lulars pateixen. LOXO-305 està dissenyat per unir-se reversiblement a BTK, mantenint l'activitat en presència de mutacions de resistència adquirides C481, evitant altres cinèsia no dirigides implicades en el desenvolupament d'inhibidors de BTK covalents i no covalents.

A més de l'assaig MCL de fase 3 anunciat anteriorment, Loxo Oncology es prepara per iniciar 2 assajos clínics de fase 3 aleatoritzats globals (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) per a pacients de CLL/SLL pretractats amb BTK, explorant LOXO-305 com un únic medicament i teràpia de combinació amb altres fàrmacs. A més, Loxo Oncology també té previst llançar un estudi global de superioritat de cap a cap aleatoritzat a finals de 2021, comparant loxo-305 amb el primer inhibidor de BTK aprovat del món Imbruvica (Ibrutinib (A prop de Ibrutinib)) com a tractament de primera línia per a CLL/SLL.