Evobrutinib: el primer inhibidor de BTK per reduir lesions d'expansió lenta (LES)!

Merck (Merck KGaA) va anunciar recentment les dades posteriors a l'anàlisi d'un assaig clínic de fase 2 al 37è Congrés de l'Associació Europea per al Tractament i la Investigació de l'Esclerosi Múltiple (ECTRIMS), que va confirmar: permeabilitat oral, del sistema nerviós central (SNC) L'evobrutinib, l'inhibidor de tirosina cinasa (BTKi) totalment covalent de Bruton', pot afectar el dany cerebral associat a la inflamació crònica del sistema nerviós central (SNC), per la qual cosa és el primer que s'ha demostrat que redueix significativament les lesions de dilatació lenta ( lesió d'expansió lenta, SEL) BTKi. El SEL és una lesió crònica, activa i desmielinizant d'esclerosi múltiple (EM) i es considera un indicador precoç de la progressió de la malaltia de l'EM.

L'anàlisi de l'estudi de fase 2 va avaluar l'efecte del tractament amb evobrutinib sobre el volum SEL des de l'examen inicial fins a la setmana 48. En comparació amb el placebo, evobrutinib va ​​reduir el volum SEL d'una manera dependent de la dosi, amb 75 mg dues vegades al dia amb l'efecte més alt (p. =0,047). En l'anàlisi de subgrups, l'efecte d'evobrutinib sobre el volum SEL també va ser especialment evident en pacients amb malaltia més greu.

El SEL és un resultat potencial de l'acumulació de danys neuronals, especialment la pèrdua d'axons, i la seva aparició no té res a veure amb la inflamació aguda associada a lesions Gd+. Aquests resultats, juntament amb la reducció de les lesions de Gd+ informada anteriorment, indiquen que l'evobrutinib pot reduir la neuroinflamació aguda i crònica, que en conjunt contribueixen a empitjorar la discapacitat. Aquesta anàlisi mostra per primera vegada que els inhibidors de BTK poden reduir significativament el volum SEL en pacients amb EM recurrent, proporcionant més proves per donar suport al mecanisme d'acció d'evobrutinib en el tractament de l'EMS i destacant l'impacte potencial d'aquesta molècula en la neurodegeneració i la neurodegeneració. progressió de la malaltia.

A més de la mesura del volum SEL, l'avaluació dels nivells de cadena lleugera de neurofilaments sanguinis (NfL) és un altre mètode emergent per avaluar la progressió de la malaltia de l'EM. Les dades compartides anteriorment van mostrar que l'evobrutinib va ​​reduir significativament els nivells de NfL en sang des de la setmana 12, i els nivells de NfL encara estaven disminuint a les 24 setmanes en el moment de l'última anàlisi.

Una altra dada nova de l'anàlisi post mortem de l'assaig de fase 2 anunciada a la reunió va demostrar que els nivells inicials elevats de NfL poden predir la recurrència i l'augment de l'activitat de la lesió per ressonància magnètica (MRI). En comparació amb placebo o 25 mg d'evobrutinib (un cop al dia), 75 mg d'evobrutinib (un cop al dia) o dues vegades al dia durant el període de tractament de 24 setmanes poden reduir els resultats de la ressonància magnètica i la recurrència, fins i tot en pacients amb EM avançada amb nivells basals elevats de NfL. Aquestes troballes preliminars de les dades de la NfL i les dades del SEL continuen mostrant els beneficis potencials d'evobrutinib en la progressió de la malaltia.

A la reunió també es va anunciar el conjunt complet de dades de seguretat més extens dels inhibidors de BTK en malalties autoimmunes. L'anàlisi utilitza dades agregades de 3 assaigs clínics de fase 2 de 1083 pacients amb lupus eritematós sistèmic (LES) i artritis reumatoide (AR) RMS, incloent diferents dosis (25 mg o 75 mg un cop al dia, o 50 mg o 75 mg dues vegades al dia). L'anàlisi va mostrar que l'evobrutinib va ​​ser generalment ben tolerat i la incidència d'esdeveniments adversos en comparació amb el placebo va ser similar en les indicacions i en els assaigs. Els esdeveniments adversos més freqüents reportats van ser infeccions del tracte urinari (9,5% vs 8,5% [placebo]), nasofaringitis (7,3% vs 5,5% [placebo]), diarrea (6,2% vs 4,8% [placebo]) i C elevades aminotransferasa (ALT). ) (2,9% vs 1,5% [placebo]). L'elevació de la transaminasa hepàtica és asimptomàtica i reversible després d'aturar el fàrmac.

Danny Bar Zohar, MD, cap de desenvolupament global del negoci sanitari de Merck, va dir: "Hi ha una necessitat urgent de noves teràpies per a la neuroinflamació crònica precoç de la RMS per prevenir eficaçment la progressió i l'acumulació de la discapacitat. Evobrutinib és el primer d'aquest tipus en SEL i NfL. -a classe) Es considera que les dades de BTKi prediuen la progressió de la malaltia, confirmant encara més la nostra creença en el potencial d'evobrutinib com a millor opció de tractament per als pacients amb EM en recaiguda."

Estructura química de l'evobrutinib

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia inflamatòria crònica del sistema nerviós central i la malaltia neurològica no traumàtica i incapacitant més freqüent en els joves. Es calcula que aproximadament 2,8 milions de persones a tot el món pateixen EM. Tot i que els símptomes poden variar, els símptomes més comuns de l'EM inclouen visió borrosa, entumiment o formigueig a les extremitats i problemes de força i coordinació. El tipus de recurrència d'esclerosi múltiple és el més comú.

Evobrutinib (M2951) es troba actualment en desenvolupament clínic per explorar el seu potencial com a tractament per a l'EM. El fàrmac és un inhibidor oral altament selectiu de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton'. BTK té un paper important en el desenvolupament i la funció d'una varietat de cèl·lules immunitàries, inclosos els limfòcits B i els macròfags.

Evobrutinib està dissenyat per inhibir les principals respostes de cèl·lules B, com ara la proliferació, l'alliberament d'anticossos i citocines, sense afectar directament les cèl·lules T. Es creu que la inhibició de BTK inhibeix les cèl·lules productores d'autoanticossos. Els estudis preclínics han demostrat que la inhibició de BTK pot tenir un efecte terapèutic en determinades malalties autoimmunes. Actualment, el projecte global de desenvolupament clínic de fase III està avaluant evobrutinib per al tractament de l'EM. El projecte inclou 2 estudis clau de fase III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib es troba actualment en desenvolupament clínic i no ha estat aprovat per cap país.