La FDA dels Estats Units aprova el medicament innovador Welireg per a tumors de Merck: tractament dels tumors relacionats amb la síndrome de VHL - 2/2

Aquesta aprovació es basa en dades de l’estudi de fase 2 Study-004 (NCT03401788). Els resultats de l’estudi van mostrar que en pacients amb RCC relacionats amb VHL (n=61), pacients amb hemangioblastoma del SNC relacionats amb VHL (n=24) i pacients amb pNET relacionats amb VHL (n=12), el tractament amb Welireg va mostrar una remissió duradora.

Les dades d'eficàcia específiques són: (1) En pacients amb CCR relacionat amb el VHL, la taxa de resposta objectiva confirmada (ORR) va ser de 49 % (95 % CI: 36-62), tots ells de resposta parcial (PR) i la durada mitjana de la resposta (DoR) encara no s'ha assolit (rang: 2,8+ a 22,3+ mesos); entre els responents (n = 30), 56 % (n = 17/30) encara alleujat després de 12 mesos com a mínim i el temps d’inici (la mediana del TTR és de 8 mesos (rang: 2,7 a 19 mesos). (2) Entre els pacients amb hemangioblastoma del SNC relacionat amb el VHL, l’ORR era 63 % (95 % CI: 41-81), la taxa de resposta completa (CR) era 4 % (n = 1) i el PR era 58 % (n = 14) No s'ha assolit el DoR (rang: 3,7+ a 22,3+ mesos); dels enquestats, 73 % (n = 11/15) encara van respondre al cap de 12 mesos com a mínim, i el TTR mitjà va ser de 3. Mesos (rang: 3-11 mesos). (3) Entre els pacients amb pNET relacionat amb VHL, la ORR era de 83 % (95 % CI: 52-98), la CR era de 17 % (n = 2), la PR era de 67 % (n = 8), i la DoR mediana encara no havia arribat (rang: 10,8+ a 19,4+ mesos); entre els enquestats, 50 % (n = 5/10) encara van respondre després de 12 mesos com a mínim , i el TTR mitjà va ser de 8 mesos (rang de 3 a 11 mesos).

Pel que fa a la seguretat, el 15% dels pacients tractats amb Welireg presentaven reaccions adverses greus, incloses anèmia, hipòxia, reaccions al·lèrgiques, despreniment de retina i oclusió de la vena central de la retina (1 cas cadascun). El 3,3% dels pacients van interrompre definitivament el fàrmac a causa de reaccions adverses. Les reaccions adverses que van provocar la interrupció permanent van ser marejos i sobredosi d’opioides (1,6% cadascuna).

El 39% dels pacients van suspendre la dosi de Welireg a causa de reaccions adverses. Reaccions adverses que requereixen interrupció de la dosi en> el 2% dels pacients inclouen fatiga, disminució de l’hemoglobina, anèmia, nàusees, dolor abdominal, mal de cap i malaltia semblant a la grip. El 13% dels pacients va reduir la dosi de Welireg a causa de reaccions adverses. La reacció adversa més freqüentment que requereix una reducció de la dosi és la fatiga (7%).

Entre els pacients tractats amb Welireg, les reaccions adverses més freqüents (≥25%), incloses anomalies de laboratori, inclouen: hemoglobina reduïda (93%), anèmia (90%), fatiga (64%) i augment de creatinina (64%)% ), mal de cap (39%), marejos (38%), elevació del sucre en sang (34%) i nàusees (31%).

L'estructura química del belzutifan (MK-6482) (font de la imatge: medchemexpress.com)

La síndrome VHL és una malaltia genètica rara, una de cada 36.000 persones pateix aquesta malaltia (200.000 casos a tot el món, 10.000 casos només als Estats Units). Els pacients amb síndrome de VHL corren el risc de desenvolupar tumors vasculars benignes i diversos càncers, inclòs el carcinoma de cèl·lules renals (CCR). El CCR es produeix fins a un 70% dels pacients amb síndrome de VHL, que és la principal causa de mort en pacients amb síndrome de VHL.

El gen VHL és un gen supressor de tumors important i la seva mutació es va descobrir per primera vegada en pacients amb síndrome de VHL. La proteïna VHL és una proteïna supressora de tumors i la seva inactivació pot activar anormalment la proteïna factor inducible per la hipòxia-2α (HIF-2α) en pacients amb tumors. Aquesta inactivació de la proteïna supressora del tumor VHL s’observa en més del 90% dels tumors ccRCC, provocant l’acumulació i activació de proteïnes del factor induïble per la hipòxia (HIF) a les cèl·lules cancerígenes, enviant falsament senyals d’hipòxia, que activen els vasos sanguinis Formen i estimulen el creixement de tumors benignes i malignes.

L’ingredient farmacèutic actiu de Welireg és el belzutifan (MK-6428), que és un nou inhibidor oral, potent, selectiu, HIF-2α oral, que té com a objectiu inhibir l’HIF-2α, bloquejar el creixement cel·lular, proliferar i prevenir la formació anormal de vasos sanguinis. Belzutifan va ser desenvolupat per Petolon Therapeutics i Merck va adquirir Petolon Therapeutics el maig de 2019 amb un pagament inicial de 1.05 mil milions de dòlars EUA i un pagament important de 1.15 mil milions de dòlars EUA.

Actualment, el belvutifan està sent avaluat en múltiples estudis clínics. A més de l’estudi Fase 2 Study-004 (NCT03401788) per al tractament de pacients amb tumors relacionats amb el VHL, el pla de desenvolupament clínic de belzutifan&# 39 també inclou un assaig de fase III per al tractament de CCR avançat (MK- 6482-005; NCT04195750), i tractament de tumors sòlids avançats, inclòs el càncer de ronyó avançat, fase F / I, escalat de dosis i assaig d’extensió de dosi (NCT02974738).