El cribratge de baix rendiment troba candidats a fàrmacs antipalúdics

Aquest número de" Science Translational Medicine" va publicar un treball que Sanofi va treballar amb científics de diverses universitats per descobrir nous candidats a fàrmacs antipalúdics. Diferent del cribratge d’alta producció principal de milions de compostos, l’autor va seleccionar 350 compostos dels compostos clínics de Sanofi, a més de 450 compostos que tenen certa activitat contra proteïnes homòleges d’altres espècies de diverses proteïnes Plasmodium. Filtra la biblioteca. El cribratge d’aquests 800 compostos amb una prova de cèl·lula única produeix 6 sèries de 120 compostos de llavors amb una activitat millor que 1 uM, amb una taxa d’èxit del 15%, que és molt superior a la taxa d’èxit de cribratge d’alt rendiment del ~ 0,5%. L’autor va informar detalladament sobre l’optimització d’una de les sèries i una simple modificació química va donar lloc a un candidat nM a medicaments actius MMV688533. Aquest compost no només té un ampli espectre antipalúdic i una aparició ràpida, sinó que també té un efecte durador. Pot curar la infecció una vegada per via oral en un model de ratolí humanitzat, però la resistència als fàrmacs és més lenta. Aquest compost ja ha iniciat assajos clínics de fase I a Austràlia.

Anàlisi de fonts de fàrmacs

La nova corona de&l'any passat va donar a conèixer al món la gravetat de les malalties infeccioses. Per descomptat, les malalties infeccioses han estat les principals malalties que amenacen la salut humana des de temps remots, i la indústria farmacèutica moderna es va originar a partir de medicaments antiinfecciosos. Tot i que les malalties infeccioses dels països desenvolupats estan bàsicament sota control, un gran nombre de persones al món encara estan amenaçades per diverses malalties infeccioses. Aquestes malalties anomenades abandonades (diferents de les malalties rares perquè són molt freqüents però no estudiades per empreses farmacèutiques) són els principals problemes de salut dels països pobres. S’estima que el 2019 es van produir 2,29 milions d’infeccions per malària i 400.000 morts a tot el món. Fa uns deu anys, la indústria farmacèutica va iniciar conjuntament un programa de desenvolupament de medicaments per a malalties tropicals abandonades. Molts científics retirats de la indústria van aportar els seus residus com a voluntaris. Les principals empreses farmacèutiques també ofereixen un cert suport, com ara proporcionar compostos de selecció i fer algunes proves comunes (com ara l’estabilitat).

El descobriment de nous fàrmacs normalment comença amb un cribratge d’alt rendiment, però si no hi ha un marc molecular adequat a la biblioteca de cribratge, només augmentar el nombre de compostos no augmentarà la probabilitat de trobar un plom. L’estratègia de selecció d’aquest treball és relativament intel·ligent, és clar, també és possible que Sanofi no prengui fàrmacs antipalúdics com a obra principal, de manera que l’autor es va veure obligat a adoptar aquesta estratègia. El procés de vida és molt complex i és un miracle incomprensible que un sistema pugui funcionar. La vida superior és el millor de la vida inferior. Moltes proteïnes tenen funcions similars. Per tant, és més probable que els compostos actius en proteïnes humanes siguin actius en proteïnes de la malària, sempre que aquestes proteïnes no siguin exclusives del cos humà. Es poden trobar 120 compostos altament actius de 800 compostos amb una taxa d’èxit elevada. Això em recorda a un famós lladre de Jiang Yang a qui li van preguntar per què robava el banc. Va dir que era un lloc per estalviar diners.

L’altra meitat dels compostos provenen de compostos d’alta qualitat que han entrat a la clínica. Tot i que l'objectiu terapèutic d'aquests compostos no és necessàriament Plasmodium, tots són compostos molt optimitzats. A més de l'activitat extremadament elevada fins a l'objectiu objectiu, s'han optimitzat sistemàticament moltes propietats del producte farmacèutic, com ara l'estabilitat química, l'estabilitat metabòlica, la distribució, l'activitat fora de l'objectiu i altres propietats. L’anomenat" proper al vermell" i" prop de la tinta" són negres, de manera que, un cop un compost arriba al vostre objectiu de selecció, és molt menys difícil optimitzar-lo en un medicament que un compost aleatori. La qualitat del lideratge és la mateixa que la posició al camp d’un partit de futbol, ​​que és fonamental per a l’èxit. Perdre la pilota a la pista del darrere no sol estar massa nerviós, però si la pilota es perd a l’àrea de penal perquè les possibilitats de gol de l’adversari&# 39 augmenten molt, sol ser una falta tècnica acabar amb l’adversari&] Atac. L’optimització del plom és un principi. Si el plom és un compost aleatori, qualsevol propietat humil pot eliminar el 99,9% dels vostres nous compostos.

El mecanisme molecular de MMV688533 encara no està clar, cosa que pot ser un defecte important. Des de la perspectiva de l'estructura molecular, la 2-piridilamida, que va evolucionar a partir del grup piridina, és un isòstere raonable, però també pot ser un grup de complexos metàl·lics, que pot causar problemes al cos humà. Tot i que el grup alquinil del diazoni és més estable que el diazoni, també és un punt metabòlic. El grup cetònic format després de l'oxidació també pot ser tòxic. Afortunadament, aquest medicament no requereix una administració a llarg termini, de manera que els requisits de seguretat són baixos. La malària és una malaltia greu, però malauradament també és una malaltia descuidada. Aquests científics mereixen ser elogiats per haver descobert aquest candidat a medicaments amb un cost baix i una alta creativitat, i també val la pena aprendre d’altres companyies farmacèutiques. Tot i que MGM ha produït moltes superproduccions clàssiques, Blumhouse, que utilitza un model de negoci de baix cost, també ha produït diverses pel·lícules influents en els darrers deu anys." La gent té una creativitat il·limitada," i els científics també són propers.