Inhibidor de Novartis JAK Jakavi tracta amb èxit esteroide-refractari empelt crònic-contra-hoste Malaltia (GvHD) Fase 3 Èxit clínic!

Novartis ha anunciat recentment els resultats detallats de l'estudi reach3 clau de fase III (NCT03112603) a la 62a Reunió Anual de la Societat Americana d'Hematologia (ASH). Es tracta d'un estudi aleatoritzat, d'etiqueta oberta, multi-centre realitzat en nens (≥12 anys d'edat) i pacients adults que desenvolupen esteroides-refractaris o malalts crònics dependents d'esteroides empelt-versus-hoste (GvHD) després del trasplantament de cèl·lules mare al·lògenes. Les dades mostren que en comparació amb la millor teràpia disponible (BAT), inhibidor oral JAK1/2 Jakavi (ruxolitinib) va millorar significativament una sèrie d'indicadors d'eficàcia en pacients amb GvHD crònic refractari/dependent d'esteroides, incloent supervivència lliure de fallades (FFS) ) I els símptomes reportats pel pacient.

GvHD crònica és una complicació que amenaça la vida del trasplantament de cèl·lules mare, i al voltant de la meitat dels pacients desenvoluparan esteroides refractaris / dependència. Val la pena esmentar que Jakavi és el primer fàrmac que mostra eficàcia en el tractament d'esteroides-refractari / dependent crònica GvHD en assajos clínics aleatoris a gran escala. Segons els resultats de l'estudi REACH3, Novartis té previst presentar una sol·licitud reguladora perquè Jakavi tracti els pacients amb GvHD d'esteroides refractaris/dependents en països fora dels Estats Units a Europa en el primer semestre de 2021.

El Dr. Robert Zeiser, Departament d'Hematologia, Oncologia i Trasplantament de Cèl·lules Mare, Hospital Universitari de Friburg, Alemanya, va dir: "L'impacte destructiu i potencialment mortal de gvHD crònic després del trasplantament de cèl·lules mare ha portat grans desafiaments al tractament, especialment per a gairebé la meitat dels pacients. Per als pacients que no han respost adequadament a la teràpia d'esteroides. Basant-nos en els convincents resultats de l'estudi REACH3, ara tenim un potencial nou estàndard d'atenció per a aquests pacients".

En l'estudi REACH3, a la 24a setmana de tractament, l'estudi va arribar al punt final primari: En comparació amb el grup BAT, la taxa de resposta global (ORR) del grup Jakavi es va millorar significativament (49,7% vs 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

En aquest estudi, no es van observar nous senyals de seguretat, i els esdeveniments adversos (AEs) causats pel tractament eren coherents amb la seguretat coneguda de Jakavi. Les reaccions adverses més comunes en el grup Jakavi i el grup BAT van ser l'anèmia (29,1% vs 12,7%), trombocitopènia (21,2% vs 14,6%), hipertensió (15,8% vs 12,7%) i febre (15,8% vs 9,5%). Encara que el 37,6% i el 16,5% dels pacients requerien ajustos de dosi de Jakavi i BAT, el nombre de pacients que van interrompre el tractament a causa de les AEs va ser baix (16,4% i 7%, respectivament). Les taxes de mortalitat van ser similars entre els grups de tractament (19% vs 16% BAT). El nombre de morts causades per GvHD crònic en el grup Jakavi va ser lleugerament més gran.

L'empelt contra la malaltia de l'hoste (GvHD) és una complicació comuna i potencialment mortal després del trasplantament de cèl·lules mare al·lògenes. És una reacció de les cèl·lules donants atacant les cèl·lules normals del receptor perquè les cèl·lules donants consideren les cèl·lules receptores com a cèl·lules estrangeres. Els dos tipus principals de GvHD són GvHD agut (que es produeix en 100 dies després del trasplantament) i GvHD crònic (que es produeix dins dels 100 dies després del trasplantament). Després del trasplantament de cèl·lules mare al·lògenes, aproximadament el 50% dels pacients experimentaran GvHD aguda o crònica, o ambdós. Els símptomes de GvHD crònica poden afectar la pell, tracte gastrointestinal, fetge, boca, pulmons i articulacions. Per als pacients que no responen a la teràpia inicial d'esteroides o es consideren refractaris a la teràpia d'esteroides, es necessiten opcions de tractament addicionals amb urgència.

Els resultats de l'estudi REACH3 complementen els resultats positius prèviament reportats de l'estudi reach2 de fase III clau de Jakavi en el tractament del GvHD agut. Aquest últim és el primer estudi de fase III per aconseguir amb èxit l'extrem primari en el tractament de GvHD agut. Les dades mostren: i la millor teràpia disponible En comparació amb (BAT), Jakafi va millorar significativament una sèrie d'indicadors d'eficàcia en pacients amb esteroides refractari agut GvHD.

Al maig de 2019, la FDA dels EUA va aprovar ruxolitinib (comercial mentit per Incyte als EUA sota el nom comercial Jakafi) basant-se en els resultats de l'estudi de fase II REACH1 d'un sol braç per al seu ús en nens i pacients adults 12 anys i més per tractar l'empelt agut d'esteroides contra la malaltia d'hoste (GvHD). Val la pena esmentar que ruxolitinib és el primer fàrmac aprovat per la FDA per tractar esteroides-refractari GvHD. En l'estudi REACH1, la taxa de resposta total (ORR) de ruxolitinib el dia 28 del tractament va ser del 57%, i la taxa de resposta completa (CR) va ser del 31%.

A l'abril d'aquest any, els resultats de l'estudi REACH2 es van publicar al New England Journal of Medicine (NEJM): En comparació amb el grup de tractament BAT, la taxa de resposta global (ORR) del grup de tractament Jakavi el dia 28 es va millorar significativament (62% vs 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib és el primer inhibidor oral de Janus kinasa 1 i Janus kinasa 2 (JAK1/JAK2). Les indicacions actuals de la droga inclouen: fibrosi òssia, policitomia vera (PV), empelt agut corticosteroide-refractari versus malaltia de l'hoste (GvHD). Al mercat nord-americà, la droga és titllada de Jakafi i venuda per Incyte; fora dels EUA, la droga és titllada de Jakavi i venuda per Novartis.

Actualment, Incyte també està desenvolupant crema ruxolitinib, que es troba en fase III desenvolupament clínic: (1) per al tractament de pacients amb dermatitis atòpica lleu a moderada (projecte TRuE-AD), (2) per al tractament d'adolescents i Adults Vitiligo (Projecte TRuE-V). Incyte té els drets globals per desenvolupar i comercialitzar crema ruxolitinib. Les dades de l'estudi de fase II publicades anteriorment van mostrar que en comparació amb el grup de control de vehicles (crema lliure de fàrmacs), els pacients del grup de tractament de crema ruxolitinib havien millorat significativament les puntuacions de l'índex de gravetat vitiligo facial, i les lesions sistèmiques de la pell vitiligo (reigmentació) té una millora significativa. Al febrer d'aquest any, el projecte de fase III de crema ruxolitinib per al tractament de la dermatitis atòpica va tenir èxit.